藥學(xué)新處方專欄丨王冬主任：恩考芬尼獲批，為BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療帶來(lái)新突破

編者按：隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在實(shí)體瘤領(lǐng)域的持續(xù)深化，針對(duì)特定分子分型的靶向治療策略正不斷改寫轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床實(shí)踐。BRAF V600E突變作為該類患者預(yù)后不良的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，長(zhǎng)期以來(lái)面臨靶向藥物可及性有限、傳統(tǒng)化療療效欠佳的困境。從BEACON CRC研究確立恩考芬尼后線治療地位，到BREAKWATER研究將循證邊界拓展至一線治療，標(biāo)志著這一難治亞型正式邁入精準(zhǔn)靶向聯(lián)合治療的新階段。

“藥學(xué)新處方”專欄致力于構(gòu)建聚焦藥物前沿與臨床實(shí)踐的專業(yè)內(nèi)容平臺(tái)，以學(xué)術(shù)深度結(jié)合臨床實(shí)用性為特色，推動(dòng)藥品知識(shí)的科學(xué)傳播與合理應(yīng)用。本期特邀天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院藥學(xué)部主任王冬，圍繞恩考芬尼的藥學(xué)特性、關(guān)鍵臨床證據(jù)、用藥要點(diǎn)及安全性管理策略，旨在為臨床藥師與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)提供清晰、可操作的藥學(xué)信息支持。

一、前言

結(jié)直腸癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率居第二位、死亡率居第四位[1]，其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的5年生存率僅為14%左右，顯著低于早期患者[2]。BRAF基因突變是mCRC的重要分子亞型之一，總體發(fā)生率為8%~12%，其中BRAF V600E突變占所有BRAF突變的90%以上，是臨床診療的難點(diǎn)與痛點(diǎn)，此類患者預(yù)后較差，既往針對(duì)BRAF V600E突變mCRC患者的治療策略主要包括化療聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑或表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑，但療效有限，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2～4個(gè)月，中位總生存期（OS）不足1年，亟需新型治療策略[3]。2025年7月恩考芬尼膠囊（中文商品名：畢太維）和西妥昔單抗的聯(lián)合療法獲批。恩考芬尼作為口服BRAF抑制劑，通過(guò)強(qiáng)效抑制BRAF V600E突變激酶活性，阻斷MAPK信號(hào)通路異常活化，而西妥昔單抗則同時(shí)抑制EGFR介導(dǎo)的代償性激活，二者聯(lián)合實(shí)現(xiàn)雙通路阻斷，有效克服了單藥治療的耐藥問(wèn)題。該藥獲批為國(guó)內(nèi)BRAF V600E突變型mCRC患者提供了全新的、基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有效治療選擇，填補(bǔ)了該罕見突變亞型靶向治療的空白，標(biāo)志著我國(guó)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療邁出了重要一步。

二、藥品基本信息

通用名稱：恩考芬尼

靶點(diǎn)與機(jī)制：高選擇性、ATP競(jìng)爭(zhēng)性、小分子BRAF抑制劑，在BRAF V600E突變的腫瘤細(xì)胞中具有抗增殖和凋亡活性。通過(guò)抑制BRAF激酶來(lái)阻斷MAPK信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。

獲批時(shí)間：2025年7月（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）

獲批適應(yīng)癥：和西妥昔單抗的聯(lián)合療法已獲得NMPA批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者。

三、關(guān)鍵臨床證據(jù)解讀

1.針對(duì)既往接受一至兩種既往治療方案的BRAF V600E突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性

研究（NCT02928224）研究為一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽(yáng)性對(duì)照的多中心試驗(yàn)，入組患者均為既往接受過(guò)一或兩線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的BRAF V600E突變陽(yáng)性mCRC患者。

FDA批準(zhǔn)時(shí)公布的結(jié)果：

●試驗(yàn)組的中位OS為8.4個(gè)月（95%CI: 7.5–11.0），對(duì)照組為5.4個(gè)月（95%CI: 4.8–6.6），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.60（95%CI: 0.45–0.79，p=0.0003）。

●中位PFS方面，試驗(yàn)組為4.2個(gè)月（95%CI: 3.7–5.4），對(duì)照組為1.5個(gè)月（95%CI: 1.4–1.7），HR為0.40（95%CI: 0.31–0.52，p<0.0001）。

●ORR分別為20%（95%CI: 13%–29%）和2%（95%CI: 0%–7%）。

試驗(yàn)組的中位DoR為6.1個(gè)月（95%CI: 4.1–8.3），對(duì)照組尚未達(dá)到（95%CI: 2.6–未達(dá)到）。

2.中國(guó)人群數(shù)據(jù)

研究旨在證明BEACON CRC關(guān)鍵性研究的方案在中國(guó)人群中的同等療效。治療共分為兩個(gè)隊(duì)列：①隊(duì)列1：恩考芬尼 300 mg po QD，西妥昔單抗 400 mg/m2iv+ 250 mg/m2 iv QW；②隊(duì)列2：伊立替康/FOLIFIRI+西妥昔單抗方案。隊(duì)列1和隊(duì)列2按照2:1隨機(jī)分組。2024 年ASCO年會(huì)公布了中國(guó)橋接試驗(yàn)NAUTICAL CRC的結(jié)果，與全球BEACON CRC研究的結(jié)果一致。恩考芬尼組PFS為4.2個(gè)月，中位OS為11.6個(gè)月，≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）的發(fā)生率分別為 24.6%，最常見的TRAE為皮疹。

3.BRAF V600E突變mCRC一線治療

年2月24日FDA正式批準(zhǔn)恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗及基于氟尿嘧啶的化療方案（含mFOLFOX6、FOLFIRI），用于經(jīng)確認(rèn)的BRAF V600E突變mCRC成人患者的一線治療。該藥獲批主要依據(jù)BREAKWATER研究中期數(shù)據(jù)及2026年ASCO會(huì)議對(duì)該臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充更新。該研究納入既往未經(jīng)全身治療的BRAF V600E突變mCRC患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分配至3組接受恩考芬尼+西妥昔單抗（EC）、EC+mFOLFOX6或醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療（多為含貝伐單抗的多種化療方案）。EC+mFOLFOX6組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位PFS為12.8個(gè)月，中位OS為30.3個(gè)月，均較其他兩組患者有明顯提高。三聯(lián)方案的安全性特征與各單藥一致，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

圖1.BREAKWATER研究PFS數(shù)據(jù)

圖2.BREAKWATER研究OS數(shù)據(jù)

四、藥物使用要點(diǎn)

●本品聯(lián)合西妥昔單抗治療前，須通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的檢測(cè)方法進(jìn)行BRAF V600E突變檢測(cè)，確認(rèn)為BRAF V600E突變陽(yáng)性的患者方可接受治療。不適用于治療野生型BRAF CRC患者。

●用法用量：本品的推薦劑量為300 mg（4粒75 mg膠囊），每日一次。本品需聯(lián)合西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。口服用藥。整粒用水送服。恩考芬尼可與或不與食物同服。葡萄柚汁應(yīng)避免與恩考芬尼合用。

●漏服處理：如患者漏服一劑恩考芬尼，僅應(yīng)在距下一次服藥大于12小時(shí)的情況下按原劑量補(bǔ)服一次。如患者服用恩考芬尼后出現(xiàn)嘔吐，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)按計(jì)劃時(shí)間服用下一劑藥物。

●特殊人群：老年患者、輕度、中度腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。輕度肝功能損害（Child-Pugh A級(jí)）患者應(yīng)慎用恩考芬尼（給藥方案為300 mg，每日一次）。暫無(wú)中度（Child-Pugh B級(jí)）或重度（Child-Pugh C級(jí)）肝功能損害患者的用藥建議。

五、安全性管理要點(diǎn)

最常見不良反應(yīng)（>25%）為：疲勞、惡心、腹瀉、痤瘡樣皮炎、腹痛、關(guān)節(jié)痛/骨骼肌肉疼痛、食欲減退、皮疹和嘔吐。接受恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者中導(dǎo)致恩考芬尼暫停給藥的不良反應(yīng)的發(fā)生率為33%；最常見的不良反應(yīng)包括嘔吐（4%）、疲勞（4%）、惡心（4%）、發(fā)熱（3%）和腹瀉（3%）。

六、藥物相互作用

七、結(jié)語(yǔ)

恩考芬尼作為一種口服小分子BRAF激酶抑制劑，為原本預(yù)后極差的特定突變類型癌癥患者帶來(lái)了顯著的生存獲益，已逐漸邁入一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。它的出現(xiàn)為這類患者帶來(lái)了全新的精準(zhǔn)治療選擇，也推動(dòng)了臨床團(tuán)隊(duì)與藥師在靶向治療管理上的深入探索。藥師應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，在確保聯(lián)合用藥精準(zhǔn)匹配的基礎(chǔ)上，主動(dòng)做好不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)與患者教育。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

1.Ros J, Baraibar I, Sardo E, et al. BRAF, MEK and EGFRinhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:1758835921992974.

2.Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437.

3.Kopetz S, Wasan HS, Yoshino T, et al. BREAKWATER: Primary analysis of first-line (1L) encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). 2026 ASCO GI, abstr 13.

本內(nèi)容來(lái)自于海南國(guó)際醫(yī)藥創(chuàng)新聯(lián)合基金會(huì)的「藥學(xué)新處方項(xiàng)目」

添加藥學(xué)瞭望管理員

進(jìn)入學(xué)術(shù)交流群

《藥學(xué)瞭望》征稿邀請(qǐng)

01.投稿內(nèi)容

征稿內(nèi)容不限于：研究進(jìn)展、團(tuán)隊(duì)科研成果、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)分享、典型病例解讀、疾病診治經(jīng)驗(yàn)、人文故事等

02.聯(lián)系人

投稿 | 學(xué)術(shù)報(bào)道 | 合作

投稿聯(lián)系人：劉老師 15201320201（微信同號(hào)）

投稿郵箱：contact@siri.ntesmail.com

（來(lái)源：藥學(xué)瞭望）