突破實體瘤瓶頸！激活型DC聯(lián)合CAR-T讓胰腺癌和腸癌治療迎來拐點

近年來，腫瘤治療已進(jìn)入一個激動人心的“細(xì)胞時代”。從最初在血液腫瘤中取得革命性成功的CAR-T療法，到如今科學(xué)家們不斷探索其在更為復(fù)雜的實體瘤中的應(yīng)用，每一次技術(shù)突破都為無數(shù)患者帶來新的希望。然而，CAR-T在實體瘤治療中面臨的挑戰(zhàn)，一直是全球科研與臨床專家攻堅的重點。

激活型DC聯(lián)合CAR-T細(xì)胞

2026年3月24日，一場由無癌家園舉辦的線上科普活動，特邀注重于生物科技實驗室的研發(fā)總監(jiān)陳博士，圍繞“激活型DC聯(lián)合CAR-T在胰腺癌和腸癌中的探索和應(yīng)用”這一前沿話題，進(jìn)行了深入的分享與交流。

回顧：CAR-T療法的輝煌與困境

01 CAR-T療法的里程碑：從血液腫瘤的奇跡說起

CAR-T細(xì)胞療法，全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，是近十幾年來細(xì)胞治療領(lǐng)域持續(xù)火熱的核心技術(shù)。它的原理并不復(fù)雜：科學(xué)家通過基因工程技術(shù)，在患者自身的T細(xì)胞表面“安裝”一個能精準(zhǔn)識別腫瘤抗原的“導(dǎo)航裝置”——嵌合抗原受體（CAR）。當(dāng)這些改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，便能精準(zhǔn)鎖定并高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

這一療法的里程碑事件發(fā)生在2014年。一位名叫艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）的小女孩，在患有急性淋巴細(xì)胞白血病、命懸一線之際，成為全球首例接受CAR-T治療并實現(xiàn)體內(nèi)腫瘤完全清除的兒童。如今，她已健康長大，并考入了為她治病的賓夕法尼亞大學(xué)。這一案例讓全世界見證了CAR-T療法的巨大潛力，目前，以CD19和BCMA為靶點的CAR-T療法已獲批用于血液腫瘤的治療。

02 實體瘤的“堡壘”：CAR-T為何在此遇阻？

當(dāng)我們將目光轉(zhuǎn)向胰腺癌、腸癌等實體瘤時，情況卻變得復(fù)雜起來。實體瘤并非單一的細(xì)胞團(tuán)，而是一個由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管、成纖維細(xì)胞以及各種信號分子構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，被稱為腫瘤微環(huán)境。

可以把腫瘤微環(huán)境想象成腫瘤為自己修建的“堡壘”。它不僅包含了腫瘤細(xì)胞本身，還聚集了大量抑制免疫細(xì)胞功能的“幫手”，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等。同時，微環(huán)境內(nèi)存在物理屏障、酸性環(huán)境、缺氧狀態(tài)，以及高濃度的抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10），這些都使得進(jìn)入其中的CAR-T細(xì)胞迅速陷入“失能”或“耗竭”狀態(tài)，無法有效殺傷腫瘤。

雖然實體瘤中也存在一些理想的靶點，例如在胰腺癌和胃癌中高表達(dá)的Claudin18.2，以及在結(jié)直腸癌中特異性高表達(dá)的鳥苷酸環(huán)化酶C（GCC），但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示，單用CAR-T治療實體瘤的客觀緩解率和完全緩解率遠(yuǎn)低于血液腫瘤，大多數(shù)患者僅能達(dá)到病情穩(wěn)定或短暫的部分緩解。

破局之道：激活型DC如何成為CAR-T的“黃金搭檔”？

01 腫瘤免疫的“總指揮”——樹突狀細(xì)胞（DC）

面對實體瘤中強(qiáng)大的免疫抑制屏障，科學(xué)家們將目光投向了一個關(guān)鍵的免疫細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞（DC）。DC是人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，被譽為免疫系統(tǒng)的“總指揮”或“橋梁”。它連接著固有免疫和適應(yīng)性免疫，能夠吞噬、處理腫瘤抗原，并將其“提呈”給T細(xì)胞，同時提供必要的共刺激信號（第一、第二、第三信號），從而激活T細(xì)胞啟動抗腫瘤免疫應(yīng)答。

在健康的免疫系統(tǒng)中，DC是激活T細(xì)胞的主力軍。然而，在腫瘤微環(huán)境中，DC的功能也常常被抑制，無法有效激活T細(xì)胞。因此，若能恢復(fù)并增強(qiáng)DC在腫瘤局部的功能，或許就能重新點燃被抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

02 協(xié)同作戰(zhàn)：激活型DC+CAR-T＝1+1＞2

基于這一思路，珈鈺生物研發(fā)了激活型DC聯(lián)合CAR-T的全新治療策略。該策略的核心邏輯是“雙管齊下，協(xié)同增效”：

• 重塑腫瘤微環(huán)境：通過基因工程技術(shù)改造DC，使其不僅具有強(qiáng)大的抗原提呈能力，還能精準(zhǔn)歸巢到腫瘤部位。這些“激活型DC”進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，能有效逆轉(zhuǎn)局部的免疫抑制狀態(tài)，為后續(xù)的CAR-T細(xì)胞創(chuàng)造有利的“戰(zhàn)場”。
• 
  
• 直接激活CAR-T細(xì)胞：在腫瘤局部，激活型DC能夠為CAR-T細(xì)胞提供第一、第二、第三活化信號，直接喚醒那些因微環(huán)境抑制而“失能”的CAR-T細(xì)胞，使其重新獲得強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。
• 
  
• 激活內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞：除了增強(qiáng)外來的CAR-T細(xì)胞，激活型DC還能同時激活患者體內(nèi)本就存在的、能夠識別腫瘤特異抗原的T細(xì)胞，實現(xiàn)對腫瘤的“雙重打擊”。

這種協(xié)同作用，不僅增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞在實體瘤中的浸潤和持久性，還通過調(diào)節(jié)微環(huán)境，提升了整體的抗腫瘤效應(yīng)，有望從根本上克服CAR-T治療實體瘤的瓶頸。

臨床探索：激活型DC聯(lián)合CAR-T的研究進(jìn)展與患者招募

01 臨床研究概況

本次開展的研究旨在評估靶向Claudin18.2或GCC的激活型DC聯(lián)合CAR-T在晚期實體瘤（尤其是胰腺癌和結(jié)直腸癌）患者中的安全性和初步有效性。

研究設(shè)計主要分為三個階段：篩選期、治療期和隨訪期。患者預(yù)計將接受1~2次細(xì)胞回輸，并在治療后第28天、1個月、2個月、3個月等關(guān)鍵時間點進(jìn)行療效評估，后續(xù)將進(jìn)行長期隨訪，以觀察治療的持久性和長期安全性。

02

為確保研究的科學(xué)性與患者的安全性，該臨床研究設(shè)定了嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。主要包括：

入選標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡：18~75歲；
• 經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胰腺癌或結(jié)直腸癌，且腫瘤組織檢測顯示靶點（如Claudin18.2或GCC）表達(dá)陽性（通常要求表達(dá)強(qiáng)度達(dá)到2+且陽性細(xì)胞比例>50%）；
• 存在可測量的病灶；
• 既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受，或目前無有效標(biāo)準(zhǔn)治療方案；
• 患者體能狀態(tài)良好（ECOG評分0~1），預(yù)計生存期大于3個月；
• 具備采集自體外周血單個核細(xì)胞的充足條件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

• 存在需要緊急處理的急癥或有活動性感染。
• 有嚴(yán)重的心血管疾病、出血或凝血功能障礙。
• 既往接受過其他細(xì)胞治療（如CAR-T）且T細(xì)胞功能尚未恢復(fù)。
• 存在未控制的細(xì)菌、真菌或病毒感染。

03 療效與風(fēng)險平衡

任何有效的治療都伴隨著潛在的風(fēng)險，細(xì)胞治療也不例外。該聯(lián)合療法最常見的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。

CRS：由于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)大量擴(kuò)增并殺傷腫瘤時，會釋放大量炎癥因子（如IL-6），導(dǎo)致發(fā)燒、肌肉酸痛、低血壓甚至器官功能損傷。研究團(tuán)隊已建立分級管理體系，備有托珠單抗等特效藥物，能快速阻斷炎癥風(fēng)暴。

ICANS：部分炎癥因子可能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起意識模糊、失語等神經(jīng)毒性。通過密切監(jiān)護(hù)和及時干預(yù)，大多數(shù)ICANS是可逆的。

此外，治療前的“清淋”預(yù)處理可能導(dǎo)致一過性的血細(xì)胞減少（貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少），通常在1~2周內(nèi)恢復(fù)。通過嚴(yán)格的無菌環(huán)境、預(yù)防性抗感染用藥以及密切的臨床監(jiān)護(hù)，這些風(fēng)險都在可控范圍內(nèi)。陳渠博士強(qiáng)調(diào)，隨著臨床經(jīng)驗的積累，大多數(shù)不良反應(yīng)都是可逆、可控的，不會造成永久性損傷。

若想尋求CAR-DC、mRNA疫苗或國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，可以先將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。

展望與結(jié)語：創(chuàng)新照亮前行之路

激活型DC聯(lián)合CAR-T療法，代表了實體瘤免疫治療領(lǐng)域一個極具前景的新方向。它不再僅僅依賴于CAR-T細(xì)胞的單兵作戰(zhàn)，而是通過精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤微環(huán)境，調(diào)動整個免疫系統(tǒng)協(xié)同作戰(zhàn)，體現(xiàn)了從“單一殺傷”到“系統(tǒng)調(diào)控”的治療理念轉(zhuǎn)變。

相較于傳統(tǒng)化療和單一的CAR-T治療，這一聯(lián)合策略的獨特優(yōu)勢在于：

• 更強(qiáng)的抗腫瘤持久性：DC細(xì)胞的參與，可能幫助在體內(nèi)建立更長久的免疫記憶，延緩復(fù)發(fā)。
• 更優(yōu)的安全性：通過精準(zhǔn)靶向和局部激活，理論上可降低全身性毒副作用。
• 更廣的適用人群：通過聯(lián)合激活內(nèi)源性T細(xì)胞，即使腫瘤抗原表達(dá)不均一，也可能獲得更廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。

對于廣大胰腺癌和結(jié)直腸癌患者而言，這一創(chuàng)新療法提供了新的希望。特別是對于一線、二線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，面臨選擇有限的晚期患者，參與這樣的前沿臨床研究，或許能開啟一扇新的治療大門。

本文為無癌家園原創(chuàng)