為蛋白質宇宙編目——DIAMOND DeepClust實現190億序列的超快聚類

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地球上的生命到底編碼了多少種蛋白質？隨著測序技術的飛速發展，我們正以前所未有的速度積累著答案：目前已知的蛋白質序列已超過 190 億條，而地球生物基因組計劃（Earth BioGenome Project）的目標——對180萬個真核物種進行測序——將把這個數字推至 270 億。

聚類——將相似的序列歸為一組——是建設有效組織的核心步驟。通過將相似序列歸入同一簇，可以構建蛋白家族、提取進化信息，并為結構預測等任務提供關鍵輸入。但現有方法，如 CD-HIT 或 MMseqs2 ，在面對跨物種、低相似度的大規模數據時，要么速度無法承受，要么敏感性顯著下降，成為整個流程的計算瓶頸。

來自德國馬克思·普朗克研究所等的團隊帶來了一個突破性的解決方案：DIAMOND DeepClust。它通過級聯聚類架構、多節點并行和創新的線性模式，首次實現了在合理時間內對 190 億條蛋白質序列進行敏感聚類，將數據壓縮至原來的 1/56，并在此過程中發現了超過 1 億個未被現有數據庫覆蓋的新蛋白質家族。

相關研究以「Clustering the protein universe of life using DIAMOND DeepClust」為題，于 2026 年 3 月 24 日發布在《Nature Methods》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-026-03030-z

如何重新定義「聚類」

論文提出的方法名為DIAMOND DeepClust，其本質是一種級聯式（cascaded）的深度聚類算法，建立在高敏感蛋白比對工具 DIAMOND v2 之上。與傳統方法不同，它并不是簡單地做全局聚類，而是通過一個明確的計算流程來壓縮蛋白空間。

圖1：DIAMOND DeepClust、MMseqs2 和 FLSHclust 聚類性能的基準測試。

算法首先基于序列比對構建一個圖結構，其中每個節點代表一個蛋白序列，邊表示滿足閾值的相似性關系。隨后，通過一種「代表序列機制」，將聚類問題轉化為尋找一組最小覆蓋節點集合，使每個序列都能被某個代表序列覆蓋。

團隊利用雙向覆蓋標準對國家生物技術中心（NCBI）非冗余（NR）數據庫（含約 5.46 億條序列）進行了聚類。DIAMOND DeepClust 在單臺 64 核心服務器上，在 19.0 小時內解決了深度聚類問題，相較于 MMseqs2 快了 36 倍。

為了進一步提升規模能力，DeepClust 引入了多項關鍵優化，包括在種子搜索階段采用multiple spaced seeds 并通過真實比對數據學習其模式，在保證特異性的同時提升敏感性，并通過序列長度排序與覆蓋約束提前剪枝，大幅減少無效比對計算 。此外，算法被設計為可在多節點環境下并行運行，從而突破單機內存與計算限制。

百萬到百億級的跨越

在實驗中，研究團隊對約19億（去冗余后約19.4 billion）蛋白序列進行了聚類分析，并在27個計算節點上完成整個計算流程，總計約25萬CPU小時。

圖 2：DIAMOND DeepClust 在現有數據庫中對蛋白質群集的特征分析。

結果顯示，這些序列被組織為約17億個聚類，其中僅544百萬個非單元素簇就覆蓋了約94%的序列空間，表明蛋白宇宙可以被大幅壓縮為更小的代表集合 。進一步分析表明，僅約3.35億代表序列即可覆蓋92%的蛋白序列

團隊利用雙向覆蓋標準對國家生物技術中心（NCBI）非冗余（NR）數據庫（含約 5.46 億條序列）進行了聚類。DIAMOND DeepClust 在單臺 64 核心服務器上，在 19.0 小時內解決了深度聚類問題，相較于 MMseqs2 快了 36 倍。

在線性模式下，DIAMOND DeepClust 的線性模式運行時間為 3.9 小時，計算速度可進一步提升至百倍量級，同時仍維持可用的敏感性水平。

更重要的發現來自聚類結果本身。研究顯示，大規模聚類后可以識別出大量此前未被數據庫覆蓋的蛋白家族。例如，在與現有數據庫對比中，約有1.18 億個蛋白簇無法映射到已有資源，提示存在大量「未知蛋白空間」。

與此同時，這一聚類數據庫還可以直接提升結構預測性能。當將DeepClust生成的數據用于 AlphaFold2 的輸入時，可以為低覆蓋序列提供更豐富的進化信息，從而改善預測質量 。這說明聚類不僅是壓縮工具，更是下游 AI 模型性能的關鍵基礎。

蛋白組學的「底層重建」

DeepClust 為未來打開了諸多可能。它能支持地球生物基因組計劃，促進 AI 驅動的結構生物學，還可以催化比較基因組學。該算法通過對算法架構、并行策略和計算資源進行極致優化，將已有技術的邊界推向了前所未有的遠方。

DeepClust 提供的更大、更敏感的聚類數據庫，有望成為下一代結構預測模型的「燃料」。當數萬億條序列即將涌入科學家的硬盤時，這樣的工具正是當下迫切需要的基礎設施。