《自然》：肥胖對(duì)身體的傷害，這次終于看清了！德國(guó)科學(xué)家用AI繪制首個(gè)肥胖相關(guān)全身病變圖譜丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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肥胖是一種代謝病。

患者脂肪變多、血糖變差、胰島素抵抗，進(jìn)而增加糖尿病、心血管病和脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖的危害在于，它不只影響一個(gè)器官，而是會(huì)同時(shí)改變免疫、神經(jīng)、血管和組織結(jié)構(gòu)。

然而，過(guò)去研究肥胖的危害時(shí)，往往只盯著脂肪、肝臟、胰島和大腦等單個(gè)組織或器官看。

這樣雖然能看清局部，卻很難回答一個(gè)更大的問(wèn)題：肥胖到底在整個(gè)身體里留下了哪些隱形損傷？

今天，由德國(guó)赫爾姆霍茨慕尼黑研究中心Ali Ertürk領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《自然》雜志上發(fā)表一篇重要研究論文。

他們發(fā)現(xiàn)，基于深度學(xué)習(xí)的MouseMapper，可以在完整的小鼠身體尺度上，以細(xì)胞級(jí)分辨率分析肥胖造成的神經(jīng)和免疫改變。

借助這一工具，研究人員不僅繪制了肥胖相關(guān)的全身炎癥地圖，還發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，會(huì)導(dǎo)致三叉神經(jīng)眶下支發(fā)生顯著的結(jié)構(gòu)性改變（受損），并伴隨面部感覺功能下降。

更重要的是，他們還在人類組織中發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的分子特征，表明肥胖相關(guān)神經(jīng)損傷的關(guān)鍵特征在不同物種間是保守的。

為了全面了解肥胖的影響，Ertürk團(tuán)隊(duì)先讓小鼠接受16-18周高脂飲食，建立肥胖和代謝功能異常模型。

隨后，他們利用vDISCO組織透明化技術(shù)，讓整只小鼠身體在保留熒光信號(hào)的同時(shí)變得透明，再用光片顯微鏡獲得全身三維圖像。這樣一來(lái)，研究人員可以在不切碎小鼠身體的情況下，同時(shí)觀察神經(jīng)和免疫細(xì)胞在不同組織中的分布。

成像只是第一步，真正困難的是，全身三維數(shù)據(jù)極其龐大，人工分析幾乎不現(xiàn)實(shí)。為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了MouseMapper。它包括三個(gè)核心模塊：神經(jīng)模塊負(fù)責(zé)識(shí)別和量化外周神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，免疫模塊負(fù)責(zé)識(shí)別CD68陽(yáng)性免疫細(xì)胞及其聚集，組織模塊則把這些信號(hào)映射到31種器官和組織中。也就是說(shuō)，MouseMapper不僅能告訴你哪里有信號(hào)，還會(huì)告訴你這個(gè)信號(hào)位于哪個(gè)器官、哪類組織，以及以什么形態(tài)聚集。

Ertürk團(tuán)隊(duì)特別強(qiáng)調(diào)，MouseMapper的價(jià)值在于不需要研究者事先猜測(cè)哪里最重要[2]。過(guò)去，如果只研究脂肪組織，可能會(huì)錯(cuò)過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)變化；只看神經(jīng)，又可能忽略全身炎癥分布。MouseMapper把身體作為一個(gè)整體來(lái)掃描，幫助研究者從全身尺度尋找疾病熱點(diǎn)。

應(yīng)用到肥胖小鼠模型后，研究人員首先看到的是廣泛炎癥變化。在Cd68-eGFP小鼠中，肥胖小鼠全身多個(gè)組織出現(xiàn)更多CD68陽(yáng)性免疫細(xì)胞聚集，尤其在肝臟和內(nèi)臟脂肪中更明顯。進(jìn)一步分析顯示，肥胖不僅讓免疫細(xì)胞數(shù)量改變，還讓免疫細(xì)胞聚集模式發(fā)生變化，一些組織中小型細(xì)胞簇減少，中型和大型細(xì)胞簇增加，提示局部炎癥狀態(tài)增強(qiáng)。

更出人意料的是神經(jīng)發(fā)現(xiàn)。MouseMapper顯示，肥胖小鼠全身神經(jīng)密度下降。最突出的變化出現(xiàn)在頭面部三叉神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是眶下神經(jīng)。與正常飲食小鼠相比，高脂飲食小鼠眶下神經(jīng)末梢、分支連線和分支節(jié)點(diǎn)數(shù)量均減少約60%，說(shuō)明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度顯著下降。

那這個(gè)結(jié)構(gòu)變化對(duì)小鼠的身體機(jī)能有沒(méi)有影響呢？考慮到小鼠依賴胡須感知環(huán)境，而眶下神經(jīng)正是面部感覺的重要通路，Ertürk團(tuán)隊(duì)就做了胡須刺激實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，肥胖小鼠對(duì)胡須刺激的反應(yīng)明顯減弱。這說(shuō)明，神經(jīng)圖譜中看到的結(jié)構(gòu)損傷，至少在小鼠中與感覺功能下降相對(duì)應(yīng)。

為了了解背后的分子機(jī)制，研究人員取三叉神經(jīng)節(jié)（面部感覺神經(jīng)元胞體所在位置）進(jìn)行空間蛋白組分析。結(jié)果顯示，高脂飲食小鼠三叉神經(jīng)節(jié)中有230個(gè)蛋白發(fā)生了顯著的差異表達(dá)；其中一些變化指向軸突重塑和神經(jīng)結(jié)構(gòu)維持異常，另一些則提示炎癥和細(xì)胞應(yīng)激增加。

那基于小鼠模型的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化有沒(méi)有價(jià)值呢？Ertürk團(tuán)隊(duì)分析了人類死后的三叉神經(jīng)節(jié)組織樣本，比較BMI<25的非肥胖者和BMI>30的肥胖者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥胖者的三叉神經(jīng)節(jié)中也出現(xiàn)與軸突導(dǎo)向、神經(jīng)退行性改變、肌動(dòng)蛋白骨架調(diào)控相關(guān)的蛋白組變化，與小鼠結(jié)果有相似性。這提示，肥胖相關(guān)的面部感覺神經(jīng)改變可能并非小鼠特有現(xiàn)象。

雖然人類樣本數(shù)量有限，而且是死后組織樣本，不能直接證明肥胖一定導(dǎo)致某種明確臨床神經(jīng)病變；但基于人體樣本的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)很重要的方向，即肥胖相關(guān)神經(jīng)損傷，可能不只存在于傳統(tǒng)意義上的外周神經(jīng)病變，也可能涉及此前較少關(guān)注的三叉神經(jīng)感覺通路。

總體來(lái)看，Ertürk團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究成果至少有兩個(gè)重要意義。首先，它提供了MouseMapper這樣一個(gè)全身尺度、細(xì)胞級(jí)的AI分析平臺(tái)，可以把疾病造成的神經(jīng)、免疫和組織結(jié)構(gòu)變化放在同一張身體地圖上觀察；其次，它以肥胖為范例，發(fā)現(xiàn)了全身炎癥重塑和三叉神經(jīng)相關(guān)感覺損傷，為理解肥胖的系統(tǒng)性危害提供了新證據(jù)。

簡(jiǎn)而言之，肥胖不是某一塊脂肪組織的孤立問(wèn)題，而是整個(gè)身體都被慢慢改變。MouseMapper讓這種改變第一次變得可見。

研究論文是開源的，大家可以點(diǎn)擊文末閱讀原文，看肥胖對(duì)全身影響的高清大圖。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Kaltenecker, D., Horvath, I., Al-Maskari, R. et al. A deep-learning framework reveals whole-body perturbations at cell level. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10535-2

[2].https://www.helmholtz-munich.de/en/bioengineering/news-detail/ai-atlas-reveals-hidden-whole-body-damage-caused-by-obesity

本文作者丨BioTalker