Nature | 顛覆認知，病毒如何讓免疫系統(tǒng)“慢半拍”？你以為T細胞沒反應，其實是“路被封了”

感染性疾病作為人類健康的“永恒威脅”，全球每年因感染導致的死亡人數(shù)超千萬，僅巨細胞病毒就可感染全球50%-90%的成年人，在免疫低下人群中更是會引發(fā)嚴重的肺炎、肝炎甚至死亡。

作為免疫系統(tǒng)的“尖刀部隊”，T細胞能否被精準激活、高效增殖，直接決定了機體能否成功抵御病原體和腫瘤細胞。如何破解T細胞應答啟動的調(diào)控密碼，為感染性疾病和腫瘤治療找到新靶點，一直是全球免疫學家攻關的核心難題。

2026年1月21日，澳大利亞莫納什大學研究人員在Nature發(fā)表了一項題為“Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44”的研究成果，研究團隊通過一系列體內(nèi)外實驗，首次揭示了成纖維網(wǎng)狀細胞表面的CD44分子在T細胞應答啟動中的關鍵調(diào)控作用，同時破解了病毒利用這一通路實現(xiàn)免疫逃逸的分子機制，為感染性疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的潛在靶點。

研究團隊首先通過蛋白質(zhì)相互作用篩選，發(fā)現(xiàn)MCMV編碼的m11蛋白能夠與宿主細胞表面的黏附分子CD44直接結合。功能性實驗證實，m11蛋白能夠競爭性抑制CD44與透明質(zhì)酸的相互作用。

為進一步闡明這一競爭性抑制的分子基礎，研究團隊解析了m11-CD44復合物的晶體結構：與CD44-透明質(zhì)酸復合物結構比對發(fā)現(xiàn)，m11的結合位點與透明質(zhì)酸的結合位點存在顯著重疊，有6個參與結合透明質(zhì)酸的CD44殘基同時參與了與m11的結合。

m11的結合會與透明質(zhì)酸糖鏈發(fā)生空間位阻，這從結構上完美解釋了其競爭性抑制作用的機制。基于此，研究團隊將m11蛋白定義為病毒編碼的CD44結合蛋白vCD44BP。

明確了m11蛋白與CD44的相互作用機制后，研究團隊進一步探究了其在病毒感染過程中的生理功能。通過基因編輯技術，團隊構建了m11編碼框內(nèi)帶有提前終止密碼子的MCMV突變株Δm11。當耗竭CD8 T細胞，或使用干擾素γ缺陷、穿孔素缺陷小鼠進行實驗時，Δm11突變株與野生型病毒的載量差異完全消失。流式細胞術分析進一步證實，感染Δm11突變株的小鼠脾臟中，病毒特異性CD8 T細胞總數(shù)和短期效應細胞的比例顯著增加，而記憶前體細胞的比例相對減少。通過血管內(nèi)抗體標記和顯微成像技術觀察發(fā)現(xiàn)，與野生型MCMV感染相比，感染Δm11突變株的小鼠脾臟白髓中定植的樹突狀細胞比例顯著升高，表明白髓內(nèi)樹突狀細胞的募集增強。

上述結果表明vCD44BP的存在會抑制病毒特異性CD8 T細胞效應的早期擴增，其核心影響在于T細胞應答的啟動階段，野生型病毒表達的vCD44BP抑制了樹突狀細胞的遷移過程，從而減少了樹突狀細胞與T細胞的相遇機會，最終削弱了T細胞應答的啟動。

既然vCD44BP通過影響樹突狀細胞的遷移發(fā)揮作用，那么其作用的關鍵細胞靶點是誰？研究團隊將目光聚焦于成纖維網(wǎng)狀細胞FRCs：作為次級淋巴器官內(nèi)引導免疫細胞遷移的核心基質(zhì)細胞，F(xiàn)RCs形成的三維網(wǎng)絡是樹突狀細胞和T細胞遷移、相互作用的關鍵平臺。

實驗證實MCMV能夠感染FRCs，且vCD44BP與CD44在受感染的FRCs內(nèi)存在共定位。體外三維共培養(yǎng)時間推移成像實驗更直觀地證實：用vCD44BP-Fc預處理FRCs，或使用CD44缺陷的FRCs，均會顯著降低樹突狀細胞在其網(wǎng)絡上的遷移距離和速度；而若僅預處理樹突狀細胞，則無此效應。

為進一步驗證這一結論，研究團隊構建了骨髓嵌合小鼠模型，結果發(fā)現(xiàn)當受體小鼠基質(zhì)細胞缺乏CD44時，感染Δm11突變株所帶來的病毒控制優(yōu)勢、增強的病毒特異性CD8 T細胞應答，以及樹突狀細胞向白髓的遷移增強現(xiàn)象均完全消失；而當僅在造血細胞中缺失CD44時，Δm11突變株感染仍能表現(xiàn)出更好的病毒控制和更強的T細胞應答。

這一關鍵實驗首次明確證實了基質(zhì)細胞尤其是FRCs表面的CD44，是vCD44BP發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的核心靶點，也是引導T細胞應答啟動的關鍵分子。

最后研究團隊在多種免疫應答模型中對這一發(fā)現(xiàn)的普適性進行了驗證：在弗氏佐劑誘導的淋巴結增生模型中，局部給予vCD44BP-Fc可顯著抑制引流淋巴結的增生及抗原特異性CD8 T細胞應答；在流感病毒感染模型中，全身給予vCD44BP-Fc同樣能削弱引流淋巴結的細胞聚集以及流感病毒特異性CD8 T細胞的生成。

這些結果表明，靶向FRCs表面CD44-透明質(zhì)酸通路，可廣泛影響不同情境下的適應性免疫應答啟動，這一機制并非局限于巨細胞病毒感染，而是具有普遍的免疫調(diào)控意義。

簡而言之，這項研究的核心突破在于首次揭示了成纖維網(wǎng)狀細胞通過CD44分子調(diào)控樹突狀細胞遷移，進而指導T細胞應答啟動的全新機制，同時破解了MCMV利用m11蛋白靶向該通路實現(xiàn)免疫逃逸的“隱身術”。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09988-8

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