中山大學(xué)曾木圣團(tuán)隊(duì)合作最新Nature

γ皰疹病毒是皰疹病毒的一個(gè)亞家族，在系統(tǒng)發(fā)育上不同于α皰疹病毒和β皰疹病毒，并以其致癌亞型為特征，包括愛潑斯坦-巴爾病毒和卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒。它廣泛感染人類和其他脊椎動(dòng)物，并導(dǎo)致各種疾病和惡性腫瘤。然而，沒有針對(duì)每種類型或整個(gè)家族的特定抗病毒劑。gB是常見的融合蛋白，對(duì)皰疹病毒感染至關(guān)重要，是廣泛疫苗開發(fā)的理想目標(biāo)，而缺乏gB作為通用抗原的基礎(chǔ)阻礙了這種努力。

2026年2月2日，中山大學(xué)曾木圣、孫聰、南方科技大學(xué)劉錚共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB”的研究論文。該研究首次報(bào)道了Fab5抗體廣泛結(jié)合gB并實(shí)現(xiàn)跨屬病毒中和作用的分子機(jī)制。

該抗體在免疫健全小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及人源化小鼠模型中，對(duì)鼠源、恒河猴源及人源 γ-皰疹病毒的真實(shí)感染均展現(xiàn)出有效保護(hù)作用。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，F(xiàn)ab5 靶向 γ-皰疹病毒 gB 蛋白上一個(gè)保守且易感表位，該表位在融合前或融合后狀態(tài)均保持抗原暴露。這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了 Fab5 可廣泛對(duì)抗 γ-皰疹病毒感染及其致病進(jìn)程，更為揭示皰疹病毒感染的潛在共通機(jī)制提供了新見解，有助于推動(dòng)針對(duì) γ-皰疹病毒的廣譜疫苗研發(fā)。

γ皰疹病毒(γHV)是皰疹病毒科的一個(gè)亞家族，是一種高度適應(yīng)的DNA病毒，能夠感染廣泛的脊椎動(dòng)物，包括人和動(dòng)物。它在原發(fā)感染后在宿主細(xì)胞中建立終身潛伏期，并與多種疾病有關(guān)，從無(wú)癥狀持續(xù)到嚴(yán)重的惡性腫瘤。人類γHVs，如愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)和卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒 (KSHV ),與淋巴瘤、鼻咽癌和卡波西氏肉瘤等惡性腫瘤以及多種自身免疫疾病有關(guān)。同樣，動(dòng)物γHVs，包括綿羊皰疹病毒2型(OvHV-2)、alcelaphine皰疹病毒1型(AlHV-1)和牛γ皰疹病毒4型(BoHV-4),是造成經(jīng)濟(jì)和生態(tài)重大疾病的原因。先前對(duì)具有人類傳染性的動(dòng)物源性病毒的研究引起了輪狀病毒疾病控制和下一個(gè)潛在疫情的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的證據(jù)表明動(dòng)物皰疹病毒具有人類細(xì)胞傳染性，例如鼠皰疹病毒(MHV)感染人類和人類細(xì)胞系，這提出了對(duì)抗動(dòng)物γHVs的抗病毒劑和疫苗的必要性和需求。

盡管經(jīng)過幾十年的研究，對(duì)人和動(dòng)物γHVs感染的有效疫苗或療法仍不明確。它們建立潛伏期和逃避宿主免疫的能力，以及疾病結(jié)果的多樣性，給疾病控制帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。最近在了解病毒進(jìn)入機(jī)制方面的進(jìn)展已經(jīng)確定了糖蛋白B (gB),這是一種在γHVs中高度保守的融合蛋白，在病毒感染過程中具有關(guān)鍵作用。作為γ-皰疹病毒中最保守的包膜糖蛋白，gB將神經(jīng)纖毛蛋白-1 (NRP1)識(shí)別為EBV20和KSHV21的保守受體，并介導(dǎo)所有γHV的病毒-宿主膜融合，使病毒衣殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。其功能重要性73和高度保守性使其成為廣譜治療策略的理想靶點(diǎn)，而EBV gB已被證明是一個(gè)有效的靶點(diǎn)。

Fab5抗體靶向γ皰疹病毒gB共同弱點(diǎn)的分子基礎(chǔ)（圖源自Nature）

在這里，研究人員為了鑒定對(duì)γHVs具有廣泛保護(hù)作用的抗體，在跨越人類細(xì)胞的gB單克隆抗體(mAbs)和動(dòng)物免疫文庫(kù)中進(jìn)行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)了一種抗體Fab5，一種從EBV嵌合納米顆粒免疫的小鼠中分離的鼠單克隆抗體，首先表現(xiàn)出對(duì)γHVs gB異常廣泛和高的親和力。它有效抑制gB依賴性細(xì)胞-細(xì)胞融合，中和真性感染，并為多種致病性人和動(dòng)物γHVs提供病毒攻擊保護(hù)。

結(jié)構(gòu)研究表明，它靶向γHVs中未報(bào)道的γ皰疹病毒gB表位，這種表位在皰疹病毒家族和融合前或融合后狀態(tài)中保持其抗原性gB。綜上所述，該發(fā)現(xiàn)不僅提供了一種實(shí)用的單克隆抗體治療方法，用于針對(duì)多種致病性γHVs的即時(shí)保護(hù)，而且為發(fā)現(xiàn)由gB介導(dǎo)的γHVs感染的共同機(jī)制和開發(fā)廣泛皰疹病毒抗病毒劑和疫苗提供了信息支撐。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5