95%有效率！國(guó)研三聯(lián)療法登頂《柳葉刀》，破解晚期腸癌困局！

2024年，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》子刊發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的臨床研究，震驚了全球腫瘤學(xué)界——對(duì)于傳統(tǒng)治療幾乎束手無(wú)策的晚期結(jié)直腸癌患者，一種名為“免疫微生態(tài)三聯(lián)療法”的中國(guó)原創(chuàng)方案，將客觀緩解率從不足5%一舉提升至驚人的95%！

這一數(shù)字不僅代表著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的突破，更意味著無(wú)數(shù)晚期腸癌患者重獲生機(jī)的可能。而這一療法的核心突破點(diǎn)，竟與我們每個(gè)人體內(nèi)重達(dá)1.5公斤的“隱形器官”——腸道菌群息息相關(guān)。

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近日，無(wú)癌家園特邀該研究的核心推動(dòng)者、中國(guó)免疫微生態(tài)治療領(lǐng)域的開(kāi)拓者王京蘇教授，進(jìn)行了一場(chǎng)深度直播科普。本文將系統(tǒng)回顧這場(chǎng)信息量巨大的知識(shí)盛宴，揭開(kāi)腸道菌群如何從“消化助手”蛻變?yōu)椤翱拱┟擞选钡目茖W(xué)之謎。

認(rèn)識(shí)人體的“第二大腦”與“隱形器官”——腸道菌群

腸道，遠(yuǎn)不止是消化吸收的通道。王京蘇教授開(kāi)宗明義地指出，人體是由約30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞和近39萬(wàn)億個(gè)微生物（主要是細(xì)菌）共同構(gòu)成的“超級(jí)生物體”。其中，腸道菌群構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而精密的微生態(tài)系統(tǒng)，其基因總量（微生物組）遠(yuǎn)超人類(lèi)自身基因組，被稱(chēng)為人體的“第二基因組”或“隱形器官”。

這個(gè)“器官”的健康與否，直接決定了人體70%以上的免疫力、80%以上的排毒能力以及99%的營(yíng)養(yǎng)吸收。腸道內(nèi)駐扎著上千種細(xì)菌，分為有益菌、中性菌和有害菌。健康的關(guān)鍵并非徹底消滅有害菌，而在于維持各類(lèi)菌群之間以及菌群與宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡。一旦平衡被打破（即“菌群失調(diào)”），就可能成為眾多慢性病乃至腫瘤的溫床。

健康與疾病的源頭——免疫與微生態(tài)的平衡之道

王京蘇教授強(qiáng)調(diào)，理解健康與疾病，必須抓住兩個(gè)核心關(guān)鍵詞：免疫與微生態(tài)。

免疫系統(tǒng)：體內(nèi)的“國(guó)防軍”。免疫系統(tǒng)的功能如同國(guó)家的軍隊(duì)，具備識(shí)別“敵人”（病原體、異常細(xì)胞）、發(fā)動(dòng)攻擊并維持內(nèi)部穩(wěn)定的能力。免疫貴在“平衡”，而非越強(qiáng)越好。免疫力過(guò)低易感染、生腫瘤；過(guò)強(qiáng)則可能導(dǎo)致過(guò)敏、自身免疫性疾病。

腸道：最大的免疫器官。人體約70-80%的免疫細(xì)胞存在于腸道及相關(guān)淋巴組織中。腸道黏膜是免疫防御的第一線，其健康狀態(tài)直接決定了全身免疫力的強(qiáng)弱。因此，當(dāng)身體出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，首先要審視的往往是腸道。

微生態(tài)：后天的“健康編程”。王教授指出，遺傳基因只決定了約20%的健康風(fēng)險(xiǎn)，而高達(dá)80%的影響來(lái)自于后天環(huán)境與生活方式，其中腸道微生態(tài)扮演了至關(guān)重要的角色。人在出生時(shí)經(jīng)過(guò)產(chǎn)道獲得首批菌群，隨后在成長(zhǎng)過(guò)程中不斷與環(huán)境交互，大約在8歲左右形成相對(duì)穩(wěn)定的菌群結(jié)構(gòu)。這個(gè)“第二基因組”是可塑的，深受飲食、藥物（尤其是抗生素）、壓力等因素影響，這為通過(guò)干預(yù)微生態(tài)來(lái)改善健康提供了科學(xué)依據(jù)。

腫瘤發(fā)生新解——從“警察與小偷”到“炎癥溫床”

王教授用生動(dòng)的比喻和四個(gè)關(guān)鍵學(xué)說(shuō)，深入淺出地講解了腫瘤的發(fā)生機(jī)理：

免疫逃逸學(xué)說(shuō)（“警察與小偷”）：人體每天都會(huì)產(chǎn)生少量異常細(xì)胞（“小偷”）。健全的免疫系統(tǒng)（“警察”）能及時(shí)識(shí)別并清除它們。但當(dāng)免疫系統(tǒng)功能下降或癌細(xì)胞“偽裝”能力太強(qiáng)（如通過(guò)PD-1/PD-L1通路“剎車(chē)”免疫細(xì)胞），導(dǎo)致“警察”看不見(jiàn)或打不過(guò)“小偷”時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)逃脫監(jiān)控，四處“流竄”。

炎癥學(xué)說(shuō)（“癌癥的溫床”）：單一的“小偷”未必成患，但若身體某處長(zhǎng)期存在慢性炎癥（如胃炎、腸炎、肝炎），就如同為流竄的癌細(xì)胞提供了肥沃的“土壤”（溫床），使其易于定植、生長(zhǎng)，最終形成腫瘤。例如，幽門(mén)螺桿菌之于胃癌，HPV病毒之于宮頸癌，腸道息肉之于腸癌。

傳統(tǒng)治療學(xué)說(shuō)（“殺敵一千，自損八百”）：手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)手段目標(biāo)明確，即清除腫瘤。但其共同弊端是會(huì)對(duì)正常組織、免疫系統(tǒng)及腸道菌群造成不同程度的損傷，影響患者生活質(zhì)量和后續(xù)治療耐受性。

整合治療新理念（“扶正祛邪”）：這源于古老的中醫(yī)智慧，與現(xiàn)代免疫微生態(tài)治療理念不謀而合。“祛邪”是利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段攻擊腫瘤；“扶正”則是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、改善微生態(tài)來(lái)夯實(shí)人體自身抗病基礎(chǔ)，減少治療副作用，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其原理就是“松開(kāi)剎車(chē)”，恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的攻擊力。

精準(zhǔn)健康管理——從“盲人摸象”到“有的放矢”

王教授強(qiáng)調(diào)，無(wú)論是預(yù)防疾病還是治療腫瘤，精準(zhǔn)評(píng)估是第一步。他重點(diǎn)介紹了三項(xiàng)創(chuàng)新性的檢測(cè)技術(shù)：

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測(cè)——捕捉血液中的“癌癥種子”：傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查（如CT）只能發(fā)現(xiàn)已形成的實(shí)體瘤（“大樹(shù)”），而CTC檢測(cè)則能在更早期，從血液中捕獲脫落的、有活性的癌細(xì)胞（“種子”）。這對(duì)于評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測(cè)療效、預(yù)警復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有革命性意義。王教授提醒，腫瘤標(biāo)志物升高未必是癌，但CTC陽(yáng)性則需高度警惕。

免疫功能深度分析——清點(diǎn)體內(nèi)的“免疫兵種”：免疫細(xì)胞種類(lèi)繁多，功能各異。深度分析可以精確評(píng)估各類(lèi)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞等）的數(shù)量與功能狀態(tài)。這為是否需要以及使用何種免疫細(xì)胞治療（如是否適合打NK細(xì)胞、干細(xì)胞等）提供了科學(xué)依據(jù)，避免盲目治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)（如誘發(fā)自身免疫病或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)）。

腸道菌群基因檢測(cè)——繪制腸道的“微生物地圖”：通過(guò)基因測(cè)序技術(shù)，全面分析腸道內(nèi)菌群的種類(lèi)、數(shù)量和功能。這不僅能揭示菌群失調(diào)與特定疾病的關(guān)聯(lián)，更是個(gè)性化補(bǔ)充益生菌的唯一依據(jù)。王教授尖銳指出：“大部分人吃益生菌是錯(cuò)的！”因?yàn)闆](méi)有檢測(cè)指導(dǎo)的補(bǔ)充，很可能“補(bǔ)非所需”，甚至加劇菌群失衡。

免疫微生態(tài)治療的“中國(guó)方案”：三聯(lián)療法的精密設(shè)計(jì)

基于上述科學(xué)依據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了全球首創(chuàng)的“免疫微生態(tài)三聯(lián)療法”：

第一聯(lián)：精準(zhǔn)的腸道菌群移植（FMT）
不是隨意補(bǔ)充益生菌，而是將健康兒童（來(lái)自江西贛南山區(qū)嚴(yán)格篩選的供體）的完整菌群生態(tài)系統(tǒng)，“整體搬遷”到患者腸道。這相當(dāng)于為貧瘠的土地（患者腸道）引入了完整的森林生態(tài)系統(tǒng)。

第二聯(lián)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抗體）
在菌群重建基礎(chǔ)上，使用PD-1抗體“松開(kāi)”被腫瘤細(xì)胞踩住的免疫剎車(chē)。

第三聯(lián)：γδ T細(xì)胞過(guò)繼回輸
這是一種天然能識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的特種免疫細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)采用健康供體的γδ T細(xì)胞體外擴(kuò)增后回輸，相當(dāng)于為患者補(bǔ)充了一支精銳的“免疫雇傭軍”。

這三者形成完美協(xié)同：
菌群重建免疫基礎(chǔ) → PD-1解除免疫抑制 → γδ T細(xì)胞直接攻擊腫瘤

疾病控制率95%！PD-1+腸道菌群移植+γδT細(xì)胞讓難治性MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者人生逆轉(zhuǎn)！

結(jié)直腸癌 (CRC) 是全球最常見(jiàn)的三種癌癥之一，其死亡率位居前兩位。約 25% 的患者在初次診斷時(shí)被診斷為轉(zhuǎn)移性 CRC (mCRC)，近 50% 的局部性 CRC 患者會(huì)發(fā)展為 mCRC，這給人類(lèi)健康帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。微衛(wèi)星穩(wěn)定 (MSS)/錯(cuò)配修復(fù)功能亢進(jìn) (pMMR) 型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)較低，預(yù)后較差，因此臨床迫切的需要有效的治療方案。

在難治性晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）晚期結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域，我國(guó)研究學(xué)者們?nèi)〉昧肆钊苏駣^人心的科研成果。一項(xiàng)名為“PD-1+腸道菌群移植（FMT）+γδT細(xì)胞”的新三聯(lián)療法，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，并提升他們的生活質(zhì)量。

這項(xiàng)研究最早刊登于《Clinical Medicine》上，其長(zhǎng)期隨訪結(jié)果又再次在國(guó)際知名期刊《Am J Ccancer Res》上發(fā)表，進(jìn)一步證實(shí)了三聯(lián)療法的顯著療效。

從2021年5月至2022年1月，共入組20例MSS結(jié)直腸癌患者。所有患者均接受了3~18個(gè)周期的研究治療。從研究開(kāi)始至2023年5月，共收集了286份問(wèn)卷和144份外周血樣本。

截至2024年5月20日數(shù)據(jù)截點(diǎn)，中位隨訪時(shí)間34.0個(gè)月，中位OS（mOS）總生存期為13.7個(gè)月，1年生存率為55.0%，2年生存率為35.0%。

意向治療（ITT）人群中，4例（20.0%）患者達(dá)到部分緩解（PR），15例（75.0%）患者達(dá)到病情穩(wěn)定（SD），客觀緩解率（ORR）為20.0%，疾病控制率（DCR）為95.0%。患者05和患者07是兩例具有代表性的病例，其最佳療效已確認(rèn)為部分緩解。

患者05和患者07代表性圖像及血清腫瘤標(biāo)志物的變化

經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分匹配（PSM）后，本研究的三聯(lián)療法仍顯著延長(zhǎng)了患者的中位總生存期（21.2個(gè)月 vs 15.8個(gè)月，HR=0.26），為患者帶來(lái)了新的生存希望。

此外，健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）問(wèn)卷調(diào)查顯示，三聯(lián)療法對(duì)患者的生活質(zhì)量有顯著改善。與基線相比，4 個(gè)周期治療后，整體健康狀況/生活質(zhì)量 (GHS/QoL)和疼痛評(píng)分均有顯著改善，特別是便秘及惡心嘔吐等消化道癥狀。經(jīng)過(guò) 3 個(gè)周期的治療（第 9 周至第 12 周），超過(guò) 60% 的患者在 GHS/QoL 以及大多數(shù)功能和癥狀領(lǐng)域中的評(píng)分得到改善或穩(wěn)定。GHS/QoL、疼痛和便秘是改善比例超過(guò) 30% 的領(lǐng)域。

同時(shí)，在患者的研究治療過(guò)程中，應(yīng)答者外周血γδ2T細(xì)胞基線水平相對(duì)較高，且較高的γδ2T細(xì)胞基線水平與更好的中位總生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。

想尋求腸道菌群移植、γδT細(xì)胞療法或NK、TILs、CAR-T等療法及其他國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估。

直播答疑精華——您的困惑，專(zhuān)家解答

在互動(dòng)環(huán)節(jié)，王教授就觀眾最關(guān)心的問(wèn)題進(jìn)行了細(xì)致解答：

所有患者都能吃益生菌嗎？——不能盲目。必須在腸道菌群檢測(cè)指導(dǎo)下，缺什么補(bǔ)什么，否則可能適得其反。

化療期間需要益生菌嗎？——非常需要。化療藥會(huì)嚴(yán)重破壞腸道菌群，加劇副作用。益生菌或菌群移植可作為“保駕護(hù)航”的伴隨治療，減輕損傷，增強(qiáng)耐受。

腸癌肝轉(zhuǎn)移，先化療還是先嘗試新療法？——對(duì)于晚期患者，建議盡早引入免疫微生態(tài)三聯(lián)療法，可能比單純化療獲得更好效果和手術(shù)機(jī)會(huì)。

靶向藥導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉怎么辦？——這通常是菌群失衡的信號(hào)。建議進(jìn)行CTC和腸道菌群檢測(cè)，評(píng)估靶向藥必要性的同時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)菌群來(lái)緩解副作用，甚至可能逆轉(zhuǎn)耐藥。

息肉切除后如何防復(fù)發(fā)？——關(guān)鍵在于消除“土壤”。除定期復(fù)查腸鏡外，更應(yīng)進(jìn)行CTC和腸道菌群檢測(cè)，從調(diào)節(jié)免疫和微生態(tài)根源入手，防止息肉再生。

如何參與相關(guān)臨床研究？——目前，在中山大學(xué)腫瘤防治中心、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院等機(jī)構(gòu)，有針對(duì)鼻咽癌、結(jié)直腸癌等的免疫微生態(tài)臨床研究正在招募患者，可通過(guò)正規(guī)渠道咨詢(xún)。

結(jié)語(yǔ)

腸菌移植作為癌癥治療的輔助手段，雖然仍處于研究階段，但已經(jīng)展現(xiàn)出巨大的潛力。它讓我們重新認(rèn)識(shí)到，那些被視為“廢物”的便便中，竟隱藏著幫助我們抗擊癌癥的“秘密武器”。

隨著更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，腸菌移植在癌癥治療中的地位將更加明確。或許在不久的將來(lái)，“便便移植”將成為腫瘤綜合治療的重要組成部分，為更多癌癥患者帶來(lái)生的希望。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)