天津
隨著科研人員對生物系統的理解達到單細胞和高空間分辨率，藥理學方法也必須跟上，以匹配這種精確度，理解藥物作用。
目前，常用的臨床檢測只能顯示藥物在某個器官里大致濃度，但無法看清藥物真正結合在哪些細胞上。打個比方來說，藥物在體內的去向常像被霧霾遮住的景象——一切都處在模糊的感知中，想要精確定位并不簡單。
這種處在黑箱之中的現狀被終結了。以美國斯克里普斯研究中心（Scripps Research）與霍華德·休斯醫學研究所（Howard Hughes Medical Institute）為主的研究團隊開發了一種突破性的成像技術，能夠照亮整個小鼠體內藥物結合的單個細胞。
相關研究內容以「Mapping cellular targets of covalent cancer drugs in the entire mammalian body」為題，于 2025 年 12 月 22 日發布在《Cell》。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01365-0
vCATCH
體積清除輔助組織點擊化學（volumetric clearing-assisted tissue click chemistry），后稱為 vCATCH，是該團隊所開發的能夠在體內精確定位藥物、細胞結合情況的成像技術。
圖示：建立深層組織點擊反應的原理。
vCATCH 是對 2022 年提出的 CATCH 方法的升級方向，主要采用以下幾種關鍵技術的組合：
- 體內部位標記藥物分子：將包含可與目標蛋白發生共價作用的過量的銅進行適當的化學改造，以深入染色器官。
- 體內給藥與固定：藥物按常規方式給藥后，在體內與目標結合。隨后對整個動物組織進行取樣與預處理。
- Click Chemistry」反應標記結合位點：使用高選擇性的化學反應給結合了藥物的細胞分子進行熒光標記。該反應極具專一性并能穿透深層組織。
- 體內組織清晰化 + 三維成像：通過組織清晰化方法讓整個組織透明，并使用光片熒光顯微成像系統獲全身三維數據。
- AI 輔助圖像分析：成像產生的數據通常以「TB 級」規模呈現，使用先進的 AI 數據管線自動識別并定位每一個結合細胞。
測試與結果
為了測試這一新方法，葉的實驗室繪制了兩種靶向癌癥藥物的結合：用于治療血癌的 Ibrutinib（Imbruvica）和用于非小細胞肺癌處方的 Afatinib（Gilotrif）。
對于前者，vCATCH 分辨出的結合定位顯示不僅在血液細胞中，還在心臟、血管壁甚至肝臟的免疫細胞中出現明確結合信號，這一發現可能解釋其臨床上觀察到的心血管副作用。
圖示：vCATCH 顯示了全體 TKI 分布，具有高空間分辨率。
而對于后者，表現出了如預期結果中的一致性。
除此之外，團隊還發現：盡管這兩種藥物都與腎臟結合，但它們在器官內表現出不同的模式。更高分辨率的 vCATCH 顯示了它們在器官內分布上的差異：Afatinib 在肝組織中表現出冠狀信號，而 Ibrutinib 則與稀疏散布的單個細胞相關，這一點由光片和共焦成像均有體現。
圖示：藥物富集組織中 TKI 參與的細胞類型特征。
藥物開發的全新視角
傳統藥效評估局限于整體組織層級，而 vCATCH 提供了逐細胞的藥物結合情況，有助于識別藥物靶標之外的非預期結合位點，這正是許多未知副作用的根源。
在藥物開發的早期階段，研發團隊可以憑此快速觀察到藥物與細胞的交互，也可以從 vCATCH 處獲得有關副作用的細胞級別解釋。結合 AI 工具分析全身結合數據后，甚至可以對不同小鼠個體乃至未來人體樣本執行比對分析，在個性化醫學中具備潛在應用。
相關報道：https://www.eurekalert.org/news-releases/1110881
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