伴隨終身的疾病，逐漸讓人喪失自理能力！這些創(chuàng)新療法正拯救數(shù)百萬人的生命

編者按：多發(fā)性硬化（MS）是一種致殘性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)數(shù)據(jù)，全球MS患者超過了180萬。過去十多年間，多款療法獲監(jiān)管機構批準治療MS，極大改善了患者的生存狀況。同時，全球目前還有一系列針對MS的研發(fā)管線正在持續(xù)推進，旨在為患者提供更好的治療選擇。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括MS在內(nèi)各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

多發(fā)性硬化（MS）是一種終身進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，迄今還沒有治愈手段。該病多見于中青年群體，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系統(tǒng)錯誤攻擊包裹神經(jīng)纖維的髓鞘，使其不斷受損、脫落，進而影響大腦、脊髓及視神經(jīng)的正常傳導功能。MS會導致患者的行動能力與認知功能逐漸下降。

根據(jù)病程特點，多發(fā)性硬化可分為四種類型：復發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進展型（SPMS）、原發(fā)進展型（PPMS）和進展復發(fā)型（PRMS）。其中RRMS最為常見，疾病常呈周期性復發(fā)與緩解，但每次緩解可能并不完全，殘留癥狀會逐漸累積。RRMS患者有約四分之一在確診10年內(nèi)進展為SPMS，隨著時間推移這一比例將更高。一旦進入SPMS階段，癥狀多呈持續(xù)惡化趨勢，患者逐漸喪失生活自理能力，甚至面臨視力喪失和生命威脅。

圖片來源：123RF

從19世紀到20世紀上半葉，科學界逐漸揭示MS的神經(jīng)病學本質(zhì)和其背后的免疫異常機制。20世紀50年代，科學家發(fā)現(xiàn)可的松等糖皮質(zhì)激素能夠緩解MS急性發(fā)作，但無法長期阻止疾病進展。

直到上世紀90年代，首批能夠在緩解期控制病情的免疫調(diào)節(jié)劑問世，標志著“疾病修正療法”時代的開啟。隨后，不同靶點、不同機制的疾病修正療法相繼出現(xiàn)，讓控制MS進展成為了可能。過去十余年，更多新型療法的不斷誕生進一步改善了患者的長期預后。這篇文章也將回望近些年來多發(fā)性硬化創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程。

傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)注射療法

20世紀80年代末，研究者逐漸認識到異常的免疫攻擊在多發(fā)性硬化病程惡化中發(fā)揮關鍵作用，于是開始探索各種免疫調(diào)節(jié)策略的治療潛力。

重組人干擾素-β-1b（IFN-β-1b）首先成為突破口。臨床研究顯示，它能顯著延緩復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）的自然進展，使患者在兩年內(nèi)的復發(fā)次數(shù)減少約34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）獲FDA批準，成為能夠真正改變RRMS病程的治療手段。2022年，同類藥物干擾素-β-1a（商品名Rebif）獲批，其既能降低復發(fā)頻率，還可延緩持續(xù)性殘疾的出現(xiàn)。2014年，Rebif的升級版本——聚乙二醇化干擾素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）獲FDA批準，延長了體內(nèi)作用時間，從而降低給藥頻率，提高患者的長期依從性。

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除干擾素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫調(diào)節(jié)劑之一。它由四種氨基酸構成的多肽混合物組成，能夠競爭性阻斷免疫細胞與髓磷脂的異常相互作用，從而發(fā)揮保護作用。該藥于1996年獲FDA批準，用于RRMS的長期治療。

這些注射療法的成功標志著MS治療從單純緩解癥狀邁向真正能夠改變病程的疾病修正治療階段。這類傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑至今仍是MS治療體系中的重要基石。

生物制劑靶向療法問世

傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)注射療法改變了MS的治療格局，但仍有約三分之一的患者幾乎無應答。為了讓更多患者獲益，科研界和產(chǎn)業(yè)界開始探索生物制劑靶向療法。

由Athena Neuroscience、Elan與渤健合作開發(fā)的natalizumab，是首個獲批用于MS治療的生物制劑類靶向藥物。它的出現(xiàn)，源于一次“誤打誤撞”的研究發(fā)現(xiàn)。

20世紀90年代，斯坦福大學斯坦曼實驗室與Athena Neuroscience的泰德·耶德諾克（Ted Yednock）博士團隊合作，希望了解MS的關鍵病理環(huán)節(jié)之一——淋巴細胞如何穿透血腦屏障。在動物實驗中，他們意外發(fā)現(xiàn)一種“推波助瀾”的分子——α4β1整合素，它能幫助淋巴細胞越過血腦屏障，引發(fā)大腦炎癥。更令人驚喜的是，相應的抗體能夠抑制這種異常浸潤。

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意識到這項發(fā)現(xiàn)的突破性意義后，團隊迅速調(diào)整方向，研發(fā)出針對這一靶點的人源化單抗natalizumab。憑借出色的臨床數(shù)據(jù)，Tysabri（natalizumab，那他珠單抗）在2004年獲FDA批準上市，用于RRMS的治療。

長期隨訪數(shù)據(jù)進一步證實了其療效：治療兩年后，與安慰劑相比，患者的殘疾持續(xù)進展風險下降42%-54%，年復發(fā)率下降68%。

2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿侖單抗）也獲批用于MS治療。這一藥物早在20世紀90年代末就已在少量患者中展現(xiàn)出抑制大腦新發(fā)炎癥與減少復發(fā)的潛力。然而，盡管炎癥減少，大多數(shù)患者仍表現(xiàn)出疾病進展，這一矛盾曾讓研究團隊困惑不已。

多年研究后，謎底終于揭曉：在MS的病程中，“炎癥”與“退行性神經(jīng)損傷”是相互關聯(lián)但又相對獨立的兩條病理軌跡。MS的發(fā)作會引發(fā)炎癥，同時累積神經(jīng)損害；當損害達到一定程度后，即便炎癥消退，退行性進展也會繼續(xù)，就像滾下雪坡的雪球很難停止。因此，研究者推斷：要讓alemtuzumab發(fā)揮最大價值，需要盡可能在疾病早期使用。

后續(xù)的臨床研究顯示，接受alemtuzumab治療三年后，患者年復發(fā)率下降74%，持續(xù)殘疾累積風險下降71%，殘疾評分也明顯改善。最終，這款藥物獲得FDA批準，為RRMS患者帶來了新的選擇。

自2016年起，多款靶向CD20的單克隆抗體陸續(xù)獲FDA批準，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奧瑞利珠單抗）；Kesimpta（ofatumumab，奧法妥木單抗）；Briumvi（ublituximab，烏妥昔單抗）等。其中，奧瑞利珠單抗是FDA批準的首個用于PPMS的創(chuàng)新療法。PPMS占MS患者的約10%，沒有明顯緩解期，殘疾累積更快，生活質(zhì)量常受嚴重影響。

長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過奧瑞利珠單抗治療11年后，PPSM患者中有33%的患者無殘疾進展、80%的人無需依賴輪椅（部分患者可能需要比輪椅更簡單的助行器）。相比大多數(shù)MS生物制劑每月1次的用藥頻率，這款藥物只需半年輸注1次，提高了患者的依從性。

小分子療法接力治療

在相當長的時間內(nèi)，獲批上市的MS療法往往需要注射治療。因此，科學家們也在尋找用藥更便捷的小分子口服藥物，作用機制各異的小分子療法由此誕生。

2010年1月，達伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式獲FDA批準，成為首個用于MS的口服藥物。它是一種鉀通道阻滯劑，通過改善脫髓鞘神經(jīng)纖維的信號傳導，幫助患者緩解步行能力下降這一最常見的功能障礙。臨床研究顯示，約三分之一的患者在服用達伐吡啶后步行速度明顯提升，部分患者甚至能接近恢復正常步態(tài)。

另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通過抑制二氫乳清酸脫氫酶來抑制活化T/B細胞的增殖，但保留正常免疫反應；富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升級版本富馬酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）則通過激活Nrf2通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及細胞保護作用。

其中，S1P受體調(diào)節(jié)劑因靶點明確、療效突出而成為一類重要的小分子療法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）獲FDA批準，成為可顯著降低MS復發(fā)率的口服療法。它通過與淋巴細胞表面的S1P受體結合，使其滯留在淋巴結，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。長期臨床試驗表明，使用芬戈莫德治療10年后，46%的患者無復發(fā)。

芬戈莫德的升級產(chǎn)品——第二代選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑西尼莫德（siponimod）對S1P受體中的特定亞型S1P1、S1P5具有高度的選擇性。它通過與二者的結合，既能阻止淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降低炎癥反應，還能穿透血腦屏障、促進髓鞘再生，起到神經(jīng)修復作用。

更多新研究助力MS治療

盡管現(xiàn)有療法在治療MS方面已顯示出療效，然而由于血腦屏障的存在，它們在清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的漿細胞方面效果有限。而科學家正考慮借助嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術，來幫助解決這一難題。

今年，一項《細胞》研究證實了靶向B細胞成熟抗原的CAR-T療法在治療進展型多發(fā)性硬化（PMS）中的安全性和有效性。據(jù)介紹，共有5名PMS患者參與了1期臨床試驗，他們接受了抗BCMA CAR-T細胞療法。結果，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的漿細胞減少。在隨訪時間最長為9個月的病例隊列中，觀察到了顯著的功能改善。此外，治療還減輕了患者腦脊液中的小膠質(zhì)細胞活化。

今年的另一項《細胞》研究指出，在MS患者的神經(jīng)元中，干擾素-γ（IFNγ）會誘導免疫蛋白酶體亞基PSMB8的表達，導致代謝關鍵酶PFKFB3積累，進而引發(fā)炎癥和神經(jīng)退行性病變。而抑制這兩種分子，能夠在小鼠中改善MS癥狀，從而為MS治療提供了新的靶點。

如今，產(chǎn)業(yè)界也在不斷探索，致力于為患者帶來更安全、有效、便利的治療選擇。過去25年間，F(xiàn)DA共批準了至少15款治療MS的新療法。當前，有近80款針對MS的新療法正處于積極的臨床研究中，其中數(shù)款療法已進入3期臨床階段，涵蓋布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、CD40L靶向單抗、CD19靶向雙抗等。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在過去25年發(fā)展歷程中，很榮幸為其中一些獲批療法或在研療法提供賦能，通過“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法的研發(fā)進程、從而早日造福病患。

在對抗MS的漫漫征途中，科學家數(shù)十年如一日的追尋帶來了一款又一款的MS療法。我們也期待，在未來能見證更多創(chuàng)新療法的問世，幫助更多患者開啟生命的新篇章。

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