炎癥性腸病治療新策略！復旦大學藥學院戚建平團隊開發新型仿生納米顆粒，精準靶向腸道益生菌并調節其功能

近日，復旦大學藥學院戚建平團隊的一項最新研究成果發表于國際知名期刊《Science Advances》，研究通過將細菌外泌體與脂質納米顆粒融合，實現了對腸道關鍵益生菌LGG（鼠李糖乳桿菌）的特異性靶向。這種被稱為BEV-LNP的仿生納米顆粒，成功負載了具有治療功能的miRNA，并通過促進益生菌產生有益代謝物I3A，在急性和慢性結腸炎動物模型中顯示出顯著治療效果，為炎癥性腸病（IBD）治療提供了創新策略。

負載miRNA的仿生納米顆粒調控腸道微生物以改善炎癥性腸病（IBD）的示意圖

仿生納米顆粒的設計與構建

具有最佳攝取效率的負載miRNA的脂質納米顆粒（LNPs）的制備

研究團隊創新性地將細菌外泌體與脂質納米顆粒結合，構建了一種新型遞送系統。該系統核心優勢在于能夠特異性靶向特定腸道細菌，避免了對其他菌群的非特異性影響。

研究人員首先篩選了不同大小和表面電荷的脂質納米顆粒（LNPs），發現大小為200納米、帶正電荷的LNPs被LGG攝取的效率最高。隨后，他們從LGG培養上清中提取細菌外泌體（BEVs），并通過擠壓方式將BEVs與LNPs融合，形成BEV-LNPs復合體。

這種仿生設計使BEV-LNPs繼承了LGG外泌體的表面蛋白和脂質成分，使其能夠被LGG識別和內化。透射電鏡和納米顆粒追蹤分析顯示，BEV-LNPs呈現出典型的球形囊泡結構，大小均一。蛋白質組學分析證實，BEV-LNPs保留了原始BEVs的大部分蛋白組成，這些蛋白與細菌包膜結構和生物合成過程相關，為同源靶向提供了分子基礎。

源自鼠李糖乳桿菌的細菌外泌體（BEVs）及BEV-LNP復合物的表征

精準靶向與腸道穩定性

BEV-LNP在體外對同源細菌的靶向性研究

BEV-LNPs的優勢在于其精準靶向能力。體外實驗表明，BEV-LNPs對同源LGG的攝取效率顯著高于對大腸桿菌的攝取。這種特異性源于BEV-LNPs表面保留的LGG膜蛋白成分，能夠被LGG識別。

研究人員還評估了BEV-LNPs在胃腸道環境中的穩定性。模擬胃腸液實驗顯示，盡管在胃液和腸液中BEV-LNPs的大小和電荷會發生變化，但在模擬結腸液中，其結構和功能保持相對穩定。

口服BEV-LNPs后，體內分布實驗顯示其在腸道保留時間較長，且在主要器官中未檢測到異常熒光信號，表明其具有良好的生物安全性。此外，BEV-LNPs能有效保護負載的miRNA免受降解，提高其在腸道環境中的遞送效率。

BEV-LNP在胃腸道環境中的穩定性及其對腸道微生物組的調節作用

治療機制與效果

BEV-LNP對DSS誘導的急性結腸炎的治療效果

研治療策略基于之前的發現，即植物來源的mdo-miR-7267-3p能夠下調LGG中的ycnE基因表達，促進有益代謝物I3A的產生。I3A是芳香烴受體（AhR）的激動劑，能夠刺激IL-22的產生，從而促進腸上皮修復并抑制炎癥。

在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性結腸炎模型中，BEV-LNP與5-ASA聯合使用顯著改善了小鼠的體重變化、結腸長度和組織病理學表現。同時，結腸炎相關的促炎細胞因子水平下降，而抗炎細胞因子水平上升。

在IL-10缺陷型慢性結腸炎模型中，BEV-LNP同樣表現出良好的治療效果，不僅改善了腸道屏障功能，還提高了有益菌群的豐度和多樣性。16S rRNA測序分析顯示，BEV-LNP處理增加了乳酸桿菌的相對豐度，改善了腸道微生物群落結構。

BEV-LNP對IL-10?/? 誘導的慢性結腸炎的治療效果

研究意義與未來展望

BEV-LNP技術的真正突破在于它改變了炎癥性腸病的治療范式：從傳統的抗炎藥物到精準調控腸道微環境。為IBD治療提供了新思路，實現了從“抗菌”到“調菌”的策略轉變。與單純補充益生菌相比，通過納米技術調控腸道原有菌群可能更有利于長效穩態的建立。

隨著細菌源性囊泡研究深入，以及乳酸桿菌免疫調節機制更加明晰，基于微生物的精準調控策略有望在更多消化系統疾病治療中發揮作用，為全球數百萬IBD患者提供新的治療選擇

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw5984

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