心梗治療新思路：提前用瑞香素“預(yù)熱”心臟，減少術(shù)后并發(fā)癥

急性心肌梗死再灌注治療是挽救受損心肌的核心手段，但缺血再灌注（I/R）損傷常引發(fā)心肌壞死、心功能減退以及惡性心律失常，是臨床治療中亟待解決的難題。武漢大學(xué)人民醫(yī)院團隊在Pharmacology發(fā)表的研究證實，瑞香素預(yù)適應(yīng)能夠抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，減輕心肌缺血再灌注損傷，同時降低室性心律失常發(fā)生風(fēng)險，為心梗圍術(shù)期心臟保護提供了新的天然藥物解決方案。

一、瑞香素預(yù)適應(yīng)：有效縮小心梗面積、改善心臟功能

研究團隊借助小鼠在體心肌I/R模型與H9c2細胞缺氧復(fù)氧（H/R）模型，全面驗證瑞香素的心臟保護作用。實驗結(jié)果顯示，提前給予瑞香素能夠減少心肌梗死面積，且呈現(xiàn)劑量依賴性10 mg/kg劑量下保護效果最好，繼續(xù)提高劑量至20 mg/kg并未帶來更多獲益，這一劑量可作為臨床干預(yù)的理想濃度。

和單純?nèi)毖俟嘧⒔M對比，瑞香素預(yù)處理組小鼠血清中的肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶水平明顯下降，說明心肌細胞破損和內(nèi)容物滲漏得到有效控制。超聲心動圖與血流動力學(xué)檢測結(jié)果表明，瑞香素可以提升左心室射血分數(shù)、短軸縮短率，優(yōu)化左心室壓力升降速率，術(shù)后28天小鼠生存率從58.8%升至88.2%，對心臟功能的長期保護作用穩(wěn)定。

細胞實驗也得到一致結(jié)論，20 μM濃度的瑞香素能夠提高H9c2細胞存活率，減少缺氧復(fù)氧造成的細胞死亡，在體外環(huán)境中復(fù)現(xiàn)了心臟保護效果。

二、三重機制守護心肌：抗炎、抗氧化、抗凋亡協(xié)共同發(fā)揮作用

瑞香素之所以能保護心臟，是因為它能全面調(diào)控缺血再灌注損傷的核心病理過程。

1.瑞香素可以抑制過度炎癥反應(yīng)

缺血再灌注損傷會引發(fā)炎癥反應(yīng)，使TNF-α、IL-6等促炎因子含量上升，ICAM-1、VCAM-1黏附分子表達增加，吸引更多中性粒細胞浸潤心肌組織。瑞香素能降低炎癥因子水平，減少炎癥細胞聚集，打破炎癥加重損傷的循環(huán)。

2.瑞香素能緩解氧化應(yīng)激損傷

再灌注過程中會產(chǎn)生大量活性氧，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。瑞香素可以增強抗氧化酶SOD的活性，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的含量，讓心肌的氧化還原狀態(tài)恢復(fù)平衡，減少活性氧對心肌細胞的破壞。

3.瑞香素還能阻斷心肌細胞凋亡

研究通過TUNEL染色和蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，瑞香素可以降低促凋亡蛋白Bax、剪切型caspase-3的表達，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的含量，明顯減少心肌細胞凋亡數(shù)量，從細胞層面維持心肌結(jié)構(gòu)的完整性。

三、關(guān)鍵通路明確：阻斷TLR4/MyD88/NF-κB通路，降低心律失常風(fēng)險

缺血再灌注后，心臟電生理紊亂易引發(fā)室速、室顫等惡性心律失常，是心梗術(shù)后猝死的主要原因。該研究首次證實，瑞香素可通過調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB通路改善心電穩(wěn)態(tài)。

從作用機制來看，I/R會激活TLR4及其下游分子MyD88，進而促進NF-κB磷酸化，引發(fā)心肌電重構(gòu)與心律失常。瑞香素預(yù)適應(yīng)可明顯抑制TLR4、MyD88表達，同時降低NF-κB/P65磷酸化水平，阻斷該通路過度激活。

心電檢測結(jié)果顯示，瑞香素可縮短I/R導(dǎo)致的QRS、QTc間期延長，提升動作電位時程（APD90）交替閾值，讓室性心動過速誘發(fā)率大幅降低。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了瑞香素的抗心律失常機制，更明確了TLR4/MyD88/NF-κB通路是心梗后心電保護的重要靶點。

這項研究為天然香豆素類化合物用于心臟保護提供了高質(zhì)量證據(jù)：瑞香素預(yù)適應(yīng)通過抗炎、抗氧化、抗凋亡三重作用，靶向TLR4/MyD88/NF-κB通路，實現(xiàn)減輕心肌損傷、保護心臟功能、預(yù)防心律失常的三重獲益。

文獻來源

Fan Yang，Xiaobo Jiang，et al. Daphnetin Preconditioning Decreases Cardiac Injury and sceptibility to Ventricular Arrhythmia following Ischaemia-Reperfusion through the TLR4/MyD88/NF-Κb ignalling Pathway[J].Pharmacology，2021，106：369-383.