Phytomedicine I 多組學(xué)解析中藥藥對生地黃-黃芪靶向胰島素抵抗、AMPK與PPAR通路改善T2DM！(陳建軍/關(guān)道剛—河南師范大學(xué)/南方醫(yī)科大學(xué))

2026年1月，河南師范大學(xué)陳建軍團(tuán)隊(duì)、南方醫(yī)科大學(xué)關(guān)道剛團(tuán)隊(duì)等，聯(lián)合河南師范大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院、河南省科學(xué)院、廣東凱普生物科技有限公司等單位，在Phytomedicine（中科院1區(qū)，2024 Impact Factor=8.3）在線發(fā)表題為 “Combining network pharmacology and multi-omics reveals the role of Shengdihuang-Huangqi herb pair in alleviating type 2 diabetes mellitus” 的研究論文。該文于2025年7月16日投稿，2026年1月19日修回，2026年1月28日接收，2026年1月30日在線發(fā)表。

研究通過整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，系統(tǒng)解析生地黃-黃芪藥對（SDH–HQ）緩解2型糖尿病（T2DM）的潛在機(jī)制。結(jié)果顯示，SDH–HQ 的關(guān)鍵活性成分包括槲皮素、山柰酚、芒柄花素、芹菜素、梓醇和毛蕊花糖苷；其可改善 T2DM 大鼠高血糖、血脂異常及肝、胰、腎組織損傷，并可能通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗、AMPK 和 PPAR 信號通路，進(jìn)一步影響 INS/IRS2/AKT2、FOXO1、SREBP1c/FAS/ACC1 和 PPARα/CD36 等糖脂代謝相關(guān)分子軸，為生地黃-黃芪藥對干預(yù) T2DM 提供了多組學(xué)層面的機(jī)制依據(jù)。

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【摘要】

本研究旨在通過整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，闡明生地黃-黃芪藥對（SDH–HQ）治療 2 型糖尿病（T2DM）的作用機(jī)制，篩選關(guān)鍵活性成分并探索其潛在作用靶點(diǎn)。

研究首先從多個數(shù)據(jù)庫中篩選 SDH–HQ 的活性成分，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測潛在靶點(diǎn)；隨后將這些靶點(diǎn)與 T2DM 相關(guān)基因交叉比對，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。研究進(jìn)一步開展 KEGG 和 GO 富集分析，以確定關(guān)鍵作用通路。動物實(shí)驗(yàn)中，研究者對 T2DM 大鼠肝組織進(jìn)行 RNA 測序，并對血清樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，同時整合轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)，探索基因-代謝物之間的關(guān)聯(lián)及 SDH–HQ 的潛在作用路徑。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證包括檢測 T2DM 大鼠空腹血糖、血脂水平、組織病理改變和肝臟基因表達(dá)，并在胰島素抵抗 HepG2 細(xì)胞中檢測葡萄糖攝取和糖原合成能力。

結(jié)果顯示，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析篩選出 6 種可能參與 SDH–HQ 抗 T2DM 作用的主要活性成分，分別為槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、芒柄花素（formononetin）、芹菜素（apigenin）、梓醇（catalpol）和毛蕊花糖苷（acteoside）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SDH–HQ 可顯著改善 T2DM 大鼠的高血糖、血脂異常和組織損傷。多組學(xué)分析和 qPCR 驗(yàn)證進(jìn)一步提示，SDH–HQ 可能通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗、AMPK 和 PPAR 信號通路，影響肝糖原合成和葡萄糖攝取，從而改善 T2DM。

綜上，SDH–HQ 可通過 INS/IRS2/AKT2 和 FOXO1 通路調(diào)節(jié)糖代謝，并通過 SREBP1c/FAS/ACC1 和 PPARα/CD36 通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，為其治療 T2DM 的潛力提供了分子層面的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

01

研究背景及科學(xué)問題

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種多因素參與的慢性代謝性疾病，主要特征是胰島素抵抗和胰島 β 細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致長期高血糖。隨著代謝紊亂持續(xù)進(jìn)展，機(jī)體多個器官功能可能受到影響，并增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。目前，全球約有 4.63 億人患有 2 型糖尿病，預(yù)計(jì)到 2045 年患者人數(shù)將超過 7 億。

肝臟胰島素信號通路在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一旦該通路受損，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙會進(jìn)一步加重，肝臟胰島素敏感性下降，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險隨之增加。

目前用于 T2DM 的藥物治療種類較多，作用機(jī)制也各不相同。常用藥物包括二甲雙胍，其主要通過減少肝糖生成并提高胰島素敏感性發(fā)揮作用；磺脲類藥物可促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞分泌胰島素；GLP-1 受體激動劑可增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌并延緩胃排空。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT-2）抑制劑也受到關(guān)注，其通過促進(jìn)腎臟葡萄糖排泄降低血糖，尤其適用于合并心血管疾病的糖尿病患者。

不過，現(xiàn)有藥物仍存在一定局限。例如，部分藥物可能引起低血糖、體重增加或胃腸道不適；二甲雙胍相關(guān)維生素 B12 缺乏也可能影響患者生活質(zhì)量。盡管二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物等一線治療方案已經(jīng)廣泛應(yīng)用，仍有不少患者難以獲得理想血糖控制，或因不良反應(yīng)影響治療依從性。因此，開發(fā)長期療效和安全性更優(yōu)的治療策略，仍是應(yīng)對全球糖尿病負(fù)擔(dān)的重要方向。

在這一背景下，中醫(yī)藥因其整體調(diào)節(jié)理念和多成分復(fù)方特點(diǎn)，具有一定研究價值。不同于單靶點(diǎn)藥物，中藥復(fù)方往往能夠同時作用于多個通路，從而調(diào)節(jié)整體代謝穩(wěn)態(tài)。

生地黃（Shengdihuang，SDH；Rehmanniae Radix）來源于玄參科植物地黃 Rehmannia glutinosa Libosch. 的干燥根，傳統(tǒng)上用于“滋陰”“清熱”“涼血”。其主要成分包括環(huán)烯醚萜苷、苯乙醇苷和多糖等?，F(xiàn)代藥理研究顯示，生地黃具有抗炎、抗氧化和降糖等活性，并被用于糖尿病等代謝性疾病研究。

黃芪（Huangqi，HQ；Astragali Radix）為豆科植物蒙古黃芪 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge 的干燥根，也是常用中藥，傳統(tǒng)上用于“補(bǔ)氣”“健脾”和“增強(qiáng)免疫”。其主要成分包括三萜皂苷、黃酮和多糖，被認(rèn)為是其主要活性物質(zhì)基礎(chǔ)。現(xiàn)代研究顯示，黃芪具有免疫調(diào)節(jié)、護(hù)肝和抗糖尿病等作用。

過去幾十年中，生地黃與黃芪配伍在中醫(yī)臨床中應(yīng)用較廣，常用于糾正氣陰兩虛并緩解 T2DM?，F(xiàn)代臨床研究也提示，生地黃和黃芪配伍可改善 T2DM 患者的血糖控制和代謝指標(biāo)，進(jìn)一步支持了這一藥對的現(xiàn)實(shí)治療意義。不過，二者聯(lián)用后的整體藥理作用仍未得到充分闡明。已有證據(jù)提示，生地黃與黃芪合用可能比單獨(dú)使用具有更強(qiáng)治療效果，但系統(tǒng)機(jī)制驗(yàn)證仍然不足。

因此，本研究整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，旨在闡明 SDH–HQ 的復(fù)雜藥理機(jī)制，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方法相結(jié)合。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選提示 SDH–HQ 可能通過多成分、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié) T2DM 相關(guān)通路

研究首先對黃芪和生地黃的活性成分及潛在靶點(diǎn)進(jìn)行篩選。結(jié)果顯示，黃芪中共篩選出 20 種活性成分，預(yù)測得到 323 個唯一靶點(diǎn)；生地黃中共篩選出 11 種活性成分，預(yù)測得到 366 個靶點(diǎn)。去除重復(fù)項(xiàng)后，SDH–HQ 藥對共獲得 501 個唯一相關(guān)靶點(diǎn)。

隨后，研究者從疾病數(shù)據(jù)庫中收集到 2953 個 T2DM 相關(guān)靶點(diǎn)。通過維恩圖交集分析，最終獲得 SDH、HQ 與 T2DM 之間的 332 個共同靶點(diǎn)。基于這些重疊靶點(diǎn)構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)后，網(wǎng)絡(luò)共包含 332 個節(jié)點(diǎn)和 1052 條邊，反映出這些靶點(diǎn)之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系。根據(jù)節(jié)點(diǎn)度值篩選出的前 10 個關(guān)鍵靶點(diǎn)包括 TP53、STAT3、AKT1、ESR1、SRC、HSP90AA1、EGFR、TNF、PIK3R1 和 IL6。

進(jìn)一步構(gòu)建成分-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)后，研究發(fā)現(xiàn)芹菜素、梓醇、毛蕊花糖苷、槲皮素、山柰酚、7-O-β-D-glucoside 和異鼠李素具有較高網(wǎng)絡(luò)度值，可能是 SDH–HQ 干預(yù) T2DM 的主要活性成分。

KEGG 通路富集分析顯示，這 332 個共同靶點(diǎn)與多條代謝和信號通路密切相關(guān)，包括內(nèi)分泌抵抗、胰島素抵抗、NF-κB 信號通路、類固醇激素生物合成、脂肪細(xì)胞脂解調(diào)控、AMPK 信號通路、色氨酸代謝、亞油酸代謝、氮代謝、PPAR 信號通路和膽汁分泌等。GO 富集分析則提示，相關(guān)靶點(diǎn)主要涉及對外源性刺激的反應(yīng)、MAPK 級聯(lián)反應(yīng)正向調(diào)控、細(xì)胞凋亡抑制和基因表達(dá)上調(diào)等生物過程，其中最顯著的分子功能為蛋白同源二聚化活性。

圖1：SDH–HQ 改善 T2DM 的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。（A）SDH–HQ 與 T2DM 共同靶點(diǎn)的維恩圖。（B）前 10 個靶基因的 PPI 網(wǎng)絡(luò)。（C）SDH–HQ 抗 T2DM 相關(guān)靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)。（D）參與 SDH–HQ 作用于 T2DM 的重疊靶點(diǎn)的 KEGG 通路和 GO 功能富集分析。

SDH–HQ 改善 T2DM 大鼠體重下降、高血糖和胰島素敏感性異常

在 T2DM 模型誘導(dǎo)后，研究者每周監(jiān)測大鼠體重變化。與對照組相比，糖尿病模型大鼠體重明顯下降；而二甲雙胍和不同劑量 SDH–HQ 處理均可在一定程度上逆轉(zhuǎn)這一變化。經(jīng)過 8 周干預(yù)后，二甲雙胍組和 SDH–HQ 組的血糖水平均較模型組顯著降低。

為了進(jìn)一步評價葡萄糖耐量和胰島素敏感性，研究進(jìn)行了口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）。OGTT 結(jié)果顯示，糖尿病大鼠表現(xiàn)出持續(xù)性高血糖，而 SDH–HQ 和二甲雙胍處理后，大鼠葡萄糖清除能力得到改善，并逐漸接近正常組水平。ITT 結(jié)果顯示，胰島素注射后，正常組和糖尿病大鼠血糖水平均下降，其中 SDH–HQ 組和二甲雙胍組表現(xiàn)出更好的胰島素敏感性。上述結(jié)果提示，SDH–HQ 能提高胰島素利用效率，并有效降低血糖水平。

圖2：SDH–HQ 對糖尿病大鼠干預(yù)效果的評價。（A）體重變化。（B）空腹血糖水平。（C）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。（D）胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001，n = 6。

SDH–HQ 改善血脂紊亂、肝功能損傷及肝胰腎組織病理改變

在干預(yù)結(jié)束后，研究者檢測了血清生化指標(biāo)。模型組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平均顯著升高，而 SDH–HQ 或二甲雙胍處理后，這些異常明顯改善。與此相反，糖尿病大鼠中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降，而 SDH–HQ 和二甲雙胍均可恢復(fù) HDL-C 水平。

此外，模型組堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等肝損傷指標(biāo)升高，而 SDH–HQ 或二甲雙胍干預(yù)后明顯下降。整體來看，SDH–HQ 不僅能夠改善 T2DM 相關(guān)糖脂代謝紊亂，也可減輕與 T2DM 相關(guān)的肝損傷。

組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)一步支持這一發(fā)現(xiàn)。H&E 染色顯示，T2DM 大鼠出現(xiàn)明顯肝細(xì)胞變性，圖中以黑色箭頭標(biāo)示；SDH–HQ 或二甲雙胍處理后，肝臟病理改變得到緩解。油紅 O 染色顯示，糖尿病大鼠肝臟脂滴過度堆積，而 SDH–HQ 或二甲雙胍干預(yù)后，肝臟脂滴積累明顯減少。

胰腺組織中，對照組胰島形態(tài)完整；模型組則表現(xiàn)為胰島萎縮、胰島細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞排列紊亂，圖中以黑色圓圈標(biāo)示。SDH–HQ 或二甲雙胍處理后，這些異常得到部分恢復(fù)。腎臟組織方面，對照組大鼠腎小球和腎小管形態(tài)正常；糖尿病大鼠出現(xiàn)廣泛腎小管空泡樣變性，圖中以紅色箭頭標(biāo)示；SDH–HQ 或二甲雙胍處理后，腎小管變性減輕。

圖3：（A–D）血清脂質(zhì)相關(guān)指標(biāo)。（E–G）肝功能指標(biāo)。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001，n = 6。（H）組織病理學(xué)改變。黑色箭頭表示肝細(xì)胞空泡樣變性；黑色圓圈表示胰島萎縮；紅色箭頭表示腎小管變性。

代謝組學(xué)顯示 SDH–HQ 影響能量代謝、氨基酸代謝和糖脂代謝相關(guān)通路

為探究 SDH–HQ 引起的代謝變化，研究者開展了能量代謝組學(xué)分析。主成分分析（PCA）顯示，各組之間具有清晰分離，組內(nèi)樣本聚集緊密，提示模型可靠性較好。OPLS-DA 進(jìn)一步確認(rèn)了組間明顯分離，其模型質(zhì)量參數(shù) R2Y 和 Q2Y 均接近 1，且 R2Y > Q2Y，表明模型具有較強(qiáng)預(yù)測能力。置換檢驗(yàn)顯示，隨機(jī)化后的 R2 和 Q2 值逐漸下降，進(jìn)一步確認(rèn)模型不存在明顯過擬合。

單變量分析以 p < 0.05 作為差異代謝物篩選標(biāo)準(zhǔn)。與正常大鼠相比，模型組中有 33 種代謝物上調(diào)、19 種代謝物下調(diào)；SDH–HQ 處理后則逆轉(zhuǎn)了多種代謝異常，表現(xiàn)為 40 種代謝物上調(diào)、13 種代謝物下調(diào)。層次聚類熱圖顯示，各組代謝物表達(dá)譜存在明顯差異。

KEGG 通路富集分析顯示，差異代謝物主要參與氨基酸生物合成、蛋白質(zhì)消化與吸收、氨酰-tRNA 生成、ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體通路、碳代謝和氧代羧酸代謝等過程。維恩圖進(jìn)一步篩選出正常組、模型組和 SDH–HQ 組之間的 40 種重疊代謝物，這些代謝物共同參與葡萄糖、氨基酸和氮代謝相關(guān)通路。

在模型組與對照組、SDH–HQ 組與模型組比較中，SDH–HQ 顯著調(diào)節(jié)了多種代謝物，包括 3-羥基丁酸、蘋果酸、脯氨酸、2-羥基丁酸、異檸檬酸、谷氨酰胺、葡萄糖酸、纈氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸、UDP-N-乙酰葡萄糖胺、天冬氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、琥珀酸、尿苷、2-羥基戊二酸、α-酮戊二酸、賴氨酸、瓜氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸、丙酮酸、D-葡萄糖、果糖 6-磷酸和果糖等。

圖4：能量代謝組學(xué)分析。（A）維恩圖顯示對照組、模型組和 SDH–HQ 組之間共有的 40 種重疊代謝物。（B）對照組、模型組和 SDH–HQ 組中重疊代謝物的 KEGG 富集分析。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)和多組學(xué)聯(lián)合分析提示 SDH–HQ 主要調(diào)控 PPAR、AMPK、胰島素抵抗及糖脂代謝通路

為闡明 SDH–HQ 干預(yù)后的基因表達(dá)變化，研究者進(jìn)一步開展轉(zhuǎn)錄組分析。PCA 和 3D PCA 結(jié)果顯示，正常組、模型組和治療組之間能夠清晰分離。樣本相關(guān)性分析顯示，組內(nèi)樣本相似性較高，模型組與其他組之間存在明顯表達(dá)差異；而 SDH–HQ 或二甲雙胍處理后，這種差異有所減弱。

層次聚類分析顯示，各組差異表達(dá)基因（DEGs）表達(dá)譜存在明顯不同。與對照組相比，模型組中 576 個基因上調(diào)、720 個基因下調(diào)；SDH–HQ 組與模型組比較中，438 個基因上調(diào)、646 個基因下調(diào)。

模型組差異表達(dá)基因的 KEGG 富集分析顯示，這些基因主要富集于代謝通路、PPAR 信號通路、氮代謝、類固醇生物合成和 AMPK 信號通路。GO 富集則主要涉及小分子代謝過程起始、羧酸代謝、氧代酸代謝、細(xì)胞通信、脂質(zhì)代謝、脂肪酸代謝、對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)以及脂滴等。

SDH–HQ 組與模型組之間差異表達(dá)基因的富集分析顯示，相關(guān)通路包括 PPAR 信號通路、花生四烯酸代謝、亞油酸代謝、類固醇生物合成、脂肪酸代謝、脂肪酸降解、AMPK 信號通路、氨基酸生物合成和胰島素抵抗等。GO 分析則提示，這些基因主要參與單羧酸代謝、脂肪酸代謝、脂質(zhì)代謝、小分子生物合成、細(xì)胞脂質(zhì)代謝、固醇生物合成、脂滴、質(zhì)膜以及觸珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物等過程。

維恩圖進(jìn)一步篩選出三組之間共有的 572 個差異表達(dá)基因。KEGG 分析顯示，這些基因富集于葡萄糖、氨基酸、PPAR 信號通路、AMPK 信號通路、胰島素分泌和脂質(zhì)代謝相關(guān)通路。

GSEA 富集分析顯示，與對照組相比，模型組中氧化磷酸化、呼吸電子傳遞、氨基酸及其衍生物代謝、精氨酸和脯氨酸代謝、硒氨酸代謝顯著正向調(diào)控，而膽固醇生物合成通路顯著負(fù)向調(diào)控。與模型組相比，SDH–HQ 組中膽固醇生物合成通路、甲羥戊酸-膽固醇生物合成通路、膽固醇生物合成調(diào)控、類固醇生物合成和萜類骨架生物合成顯著正向調(diào)控。

圖5：轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。（A）維恩圖顯示正常組、模型組和 SDH–HQ 組之間重疊的差異表達(dá)基因（DEGs）。（B）三組共有差異表達(dá)基因的 KEGG 通路分析。

研究者進(jìn)一步整合代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，以闡明 SDH–HQ 改善 T2DM 的分子機(jī)制。通過 Spearman 相關(guān)分析，研究評估了顯著變化基因和代謝物之間的關(guān)系，并利用熱圖、層次聚類和網(wǎng)絡(luò)可視化從多個角度展示基因-代謝物關(guān)聯(lián)。

聯(lián)合通路富集分析用于探索轉(zhuǎn)錄組和代謝組共同涉及的生物過程。研究篩選出基因和代謝物共同富集程度最高的 10 條 KEGG 通路，并進(jìn)行圖形展示。在 Spearman 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中，研究納入了絕對相關(guān)系數(shù) |r| ≥ 0.5 且 p < 0.01 的基因和代謝物。

KEGG 聯(lián)合分析顯示，對正常組與模型組進(jìn)行比較時，最顯著富集的通路包括氨基酸生物合成、蛋白質(zhì)消化與吸收、碳代謝、AMPK 信號通路和神經(jīng)活性配體-受體相互作用。SDH–HQ 組與模型組比較時，富集通路包括胰高血糖素信號通路、糖酵解/糖異生、胰島素抵抗、AMPK 信號通路和支鏈氨基酸代謝等。相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和熱圖進(jìn)一步展示了差異表達(dá)基因與差異代謝物之間的相互關(guān)系；KEGG 通路圖中，上調(diào)基因和代謝物以紅色標(biāo)示，下調(diào)基因和代謝物以綠色標(biāo)示。

圖6：轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)聯(lián)合分析。（A–B）差異基因和差異代謝物的聯(lián)合富集分析。

SDH–HQ 調(diào)控胰島素抵抗、AMPK 和 PPAR 信號通路，從而影響糖脂代謝

結(jié)合轉(zhuǎn)錄組、代謝組和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果，研究者重點(diǎn)分析了胰島素抵抗、AMPK 和 PPAR 信號通路，以及糖酵解、糖原合成和脂質(zhì)合成相關(guān)基因，以解釋 SDH–HQ 緩解 T2DM 的潛在機(jī)制。

在糖尿病大鼠肝臟中，SDH–HQ 干預(yù)后 INS、IRS2、AKT2、SREBP1c、FAS、ACC1 和 GS 的 mRNA 表達(dá)顯著升高，而 FOXO1、PEPCK、G6Pase、GSK3β、PPARα 和 FAT/CD36 的表達(dá)明顯降低。這提示 SDH–HQ 可能通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗、AMPK 和 PPAR 信號通路，影響糖酵解、糖原儲存和脂質(zhì)代謝，從而改善 T2DM 狀態(tài)。

圖7：差異表達(dá)關(guān)鍵基因的qPCR 驗(yàn)證。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001：與對照組相比； < 0.05、# < 0.01、## < 0.001：與模型組相比，n = 3。

體外 IR-HepG2 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證 SDH–HQ 核心成分對葡萄糖利用和糖原合成的影響

研究者采用棕櫚酸（PA）誘導(dǎo) HepG2 細(xì)胞建立胰島素抵抗模型。CCK-8 結(jié)果顯示，隨著 PA 濃度升高，HepG2 細(xì)胞活力逐漸下降，在 0.20 mM 時出現(xiàn)顯著降低。葡萄糖利用檢測進(jìn)一步顯示，PA 處理可濃度依賴性降低葡萄糖消耗；當(dāng) PA 濃度超過 0.20 mM 時，細(xì)胞出現(xiàn)明顯毒性。綜合細(xì)胞活力和葡萄糖利用結(jié)果，研究最終選擇 0.15 mM PA 作為建立 HepG2 胰島素抵抗模型的最佳濃度。

隨后，研究者在正常 HepG2 細(xì)胞中采用 CCK-8 方法評價 6 種關(guān)鍵成分的細(xì)胞毒性，包括槲皮素、山柰酚、芒柄花素、芹菜素、梓醇和毛蕊花糖苷。大多數(shù)化合物在有效濃度范圍內(nèi)未表現(xiàn)出明顯細(xì)胞毒性，但梓醇和毛蕊花糖苷在 200 μM 時可降低細(xì)胞活力。后續(xù)實(shí)驗(yàn)濃度范圍根據(jù)既往有效劑量和細(xì)胞毒性結(jié)果確定。

在胰島素抵抗 HepG2 細(xì)胞中，研究者進(jìn)一步檢測這些活性成分是否改善胰島素敏感性。葡萄糖攝取實(shí)驗(yàn)顯示，芒柄花素 12.5 μM 和梓醇 6.25 μM 可顯著提高葡萄糖攝取，其余 4 種成分也呈濃度依賴性增強(qiáng)葡萄糖利用。

糖原合成作為下游功能指標(biāo)也被進(jìn)一步檢測。胰島素抵抗 HepG2 細(xì)胞中糖原含量降低，而芹菜素、梓醇、毛蕊花糖苷和槲皮素處理后，細(xì)胞內(nèi)糖原含量顯著恢復(fù)。多數(shù)化合物的恢復(fù)作用呈劑量依賴性。

qPCR 檢測顯示，在 IR-HepG2 細(xì)胞中，SDH–HQ 核心成分能夠逆轉(zhuǎn) INS、IRS2 和 AKT2 的下調(diào)趨勢，與其調(diào)節(jié)胰島素抵抗通路的結(jié)果一致。分子對接進(jìn)一步顯示，這些主要成分對 INS 具有較好的結(jié)合親和力，提示 SDH–HQ 可能通過調(diào)節(jié)這一核心靶點(diǎn)發(fā)揮作用。其中，芹菜素（-5.58 ± 0.43 kcal/mol）和槲皮素（-5.30 ± 0.74 kcal/mol）結(jié)合親和力最強(qiáng)，其后依次為山柰酚（-5.28 ± 0.68 kcal/mol）、梓醇（-4.37 ± 0.87 kcal/mol）、芒柄花素（-3.91 ± 0.26 kcal/mol）和毛蕊花糖苷（-3.39 ± 0.42 kcal/mol）。

相互作用分析顯示，槲皮素可與 GLU B:21 和 CYS B:19 形成常規(guī)氫鍵，并與 VAL B:18、LEU B:17 形成范德華相互作用，同時與 ARG B:22 形成 π-陰離子相互作用。山柰酚可與 GLU B:21 和 CYS B:19 形成氫鍵，并與 ARG B:22、GLY B:20 形成 π-陰離子和范德華相互作用。芒柄花素可與 CYS B:19 和 GLY B:20 形成氫鍵，與 GLU B:21 形成 π-陰離子相互作用，并與 VAL B:18 和 ARG B:22 形成范德華接觸。芹菜素可通過氫鍵與 GLU A:17 和 TYR A:14 相互作用，并通過范德華力與 LEU A:13 和 ASN A:18 結(jié)合。梓醇可與 GLU A:17 和 TYR A:14 形成常規(guī)氫鍵，并與 LEU A:13 形成范德華相互作用。毛蕊花糖苷則可與 GLU B:21、CYS B:19 和 GLY B:20 形成多個氫鍵，并與 ARG B:22 和 LEU B:17 形成額外范德華接觸。這些相互作用提示，這些植物化學(xué)成分可能具有調(diào)節(jié) INS 構(gòu)象和活性的潛力。

圖8：體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。（A、B）HepG2 細(xì)胞暴露于不同濃度 PA（0.05–0.30 mM）后的細(xì)胞活力和葡萄糖利用情況。（C）核心化合物處理后 IR-HepG2 細(xì)胞中的葡萄糖消耗。（D）核心活性成分處理后 IR-HepG2 細(xì)胞內(nèi)糖原水平。 < 0.05、# < 0.01、## < 0.001，與對照組相比；*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001，與模型組相比，n = 3。

圖9：SDH–HQ 改善 2 型糖尿病的作用機(jī)制圖。

綜合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、多組學(xué)和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究認(rèn)為 SDH–HQ 通過槲皮素、山柰酚、芒柄花素、芹菜素、梓醇和毛蕊花糖苷等核心成分發(fā)揮作用。其機(jī)制主要包括：激活 INS/IRS2/AKT2 軸，促進(jìn)糖酵解和糖原合成；抑制 FOXO1 介導(dǎo)的糖異生，從而改善高血糖；同時通過 SREBP1c/FAS/ACC1 和 PPARα/CD36 通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。

【Citation】:Cao, X., Shang, Y., Qu, M., Kang, Q., Xu, Y., Wang, Q., Xie, S., Guan, D., & Chen, J. (2026). Combining network pharmacology and multi-omics reveals the role of Shengdihuang-Huangqi herb pair in alleviating type 2 diabetes mellitus.Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, 153, 157900.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

綜上，SDH–HQ 可通過激活 INS/IRS2/AKT2 軸促進(jìn)糖酵解和糖原合成，同時抑制 FOXO1 介導(dǎo)的糖異生，從而改善 T2DM。與此同時，SDH–HQ 還可通過 SREBP1c/FAS/ACC1 和 PPARα/CD36 通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，進(jìn)而緩解胰島素抵抗。

這些作用由多種關(guān)鍵活性成分介導(dǎo)，并在 T2DM 大鼠模型和體外胰島素抵抗 HepG2 細(xì)胞模型中得到驗(yàn)證，為 SDH–HQ 干預(yù) T2DM 的治療潛力提供了分子層面的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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