Cell突破性研究！系統(tǒng)揭示RAS抑制劑耐藥新機(jī)制，同步提出針對(duì)性的破解方案

近日，一項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cell》題為“Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance”的突破性研究，首次系統(tǒng)揭示了RAS靶向療法中一種新興藥物——三復(fù)合物抑制劑（TCIs）的臨床耐藥機(jī)制，并同步提出了針對(duì)性的破解方案。這項(xiàng)研究為破解RAS突變癌癥這一長期治療難題提供了關(guān)鍵科學(xué)藍(lán)圖。

圖形摘要

研究背景：RAS三復(fù)合體抑制劑取得突破

RAS是癌癥中最常突變的致癌基因之一，長期以來被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。近年來，以Daraxonrasib為代表的RAS（ON）多選擇性三復(fù)合體抑制劑取得突破。這類藥物如同“分子膠水”，能將細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白CYPA“粘附”在處于活化狀態(tài)的RAS蛋白上，形成一個(gè)人工合成的“三復(fù)合體”，從而阻斷RAS驅(qū)動(dòng)癌癥生長的信號(hào)。盡管早期臨床試驗(yàn)顯示療效，但耐藥問題隨之浮現(xiàn)，其機(jī)制此前不明。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：精準(zhǔn)鎖定兩大耐藥元兇

研究團(tuán)隊(duì)深入分析了40名接受Daraxonrasib治療的RAS突變癌癥患者治療前后的樣本，并在臨床前模型中進(jìn)行了高通量篩選驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞主要通過兩種截然不同的“策略”逃避藥物打擊，但最終都破壞了“分子膠水”的核心功能。

• 正面破壞：RAS蛋白Y64位點(diǎn)突變。這是典型的靶點(diǎn)自身耐藥。Daraxonrasib通過其分子結(jié)構(gòu)中的一個(gè)關(guān)鍵部分與RAS蛋白的第64位酪氨酸（Y64）緊密結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，獲得性Y64突變直接破壞了這一關(guān)鍵相互作用，導(dǎo)致藥物無法有效“粘住”CYPA，使“分子膠水”失效。

• 加固原有結(jié)構(gòu)：RAF信號(hào)增強(qiáng)與Y71突變。這一策略更為狡猾。癌細(xì)胞通過獲得RAS蛋白Y71位點(diǎn)突變或功能減弱的BRAF突變，來增強(qiáng)或穩(wěn)定RAS與其天然效應(yīng)蛋白R(shí)AF之間的結(jié)合。研究通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，Y71H突變能與RAF蛋白形成新的強(qiáng)相互作用，從而像“加固了粘合劑”一樣，使RAS-RAF這對(duì)天然搭檔更難被藥物“撬開”。而功能減弱的BRAF突變則通過形成穩(wěn)定的二聚體，同樣增強(qiáng)了RAF與RAS的結(jié)合，使其難以被藥物-CYPA復(fù)合物所取代。

臨床轉(zhuǎn)化：提出針對(duì)性解決方案

令人振奮的是，研究還基于機(jī)制提出了針對(duì)性解決方案。

• 針對(duì)Y64突變：設(shè)計(jì)新一代“膠水”。研究團(tuán)隊(duì)從早期的候選化合物庫中，發(fā)現(xiàn)了一種名為RMC-4791的分子膠水抑制劑。其結(jié)合RAS的模式與Daraxonrasib不同，對(duì)Y64的依賴性顯著降低。在細(xì)胞和生化實(shí)驗(yàn)中，RMC-4791能有效克服由Y64突變引起的耐藥，抑制腫瘤細(xì)胞生長，為開發(fā)下一代藥物指明了方向。

• 針對(duì)RAF驅(qū)動(dòng)的耐藥：聯(lián)合用藥進(jìn)行阻斷。對(duì)于由BRAF二聚化驅(qū)動(dòng)的耐藥，研究表明，將Daraxonrasib與能破壞RAF二聚化的“悖論破壞者”類RAF抑制劑或下游MEK/ERK抑制劑聯(lián)合使用，可以有效逆轉(zhuǎn)耐藥，在臨床前模型中重新控制腫瘤生長。這為即將開展的臨床試驗(yàn)提供了直接的組合策略依據(jù)。

研究意義與未來展望

該研究首次全面描繪了RAS三復(fù)合體抑制劑的耐藥圖譜，揭示了癌細(xì)胞通過破壞合成復(fù)合物形成或增強(qiáng)天然蛋白相互作用來逃逸藥物的核心邏輯，為我們理解癌細(xì)胞如何對(duì)這類前景廣闊的RAS“分子膠水”藥物產(chǎn)生耐藥性提供了清晰的機(jī)制框架。更重要的是，它告訴我們，耐藥并非單一途徑，需要根據(jù)不同的機(jī)制采取不同的策略——要么設(shè)計(jì)更智能的“膠水”，要么聯(lián)合其他藥物協(xié)同作戰(zhàn)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6

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