趙慧英/楊躍東團隊：整合跨尺度心電大模型與基因-表型推斷框架，全面解析心血管疾病宏微觀跨尺度關聯機制

理解人體復雜系統宏觀生理表型與微觀遺傳分子信息之間的跨尺度關聯，是當前生物醫學領域面臨的關鍵科學問題，也對目前人工智能、系統生物學等前沿學科的發展提出了重要方法學挑戰。心電圖（ECG）作為心血管疾病臨床診療的金標準，是耦合宏觀生理表型與微觀遺傳分子的關鍵中間層次。然而，如何通過人工智能模型解析這種跨尺度關聯的底層規律，并構建具有普適性的預測模型，對于深入理解心血管疾病的發生發展、推動精準預警與藥物干預具有重要科學價值和現實意義。

近期，孫逸仙紀念醫院基礎與轉化醫學研究中心趙慧英教授與中山大學計算機學院楊躍東教授團隊在心血管智能診療與跨尺度遺傳發現領域取得進展。針對大規模生物樣本庫中多模態數據缺失及臨床AI模型泛化性、可解釋性不足等難題，團隊先后創建了基因型-心電圖跨尺度推斷模型CapECG以及千萬級數據心電基礎大模型ECG-LFM。相關成果分別發表于npjDigital Medicine與Nature Communications。這些研究系統揭示了基于生理信息的心血管系統宏、微觀跨層次關聯規律，實現了多尺度心電信號與多組學信息的推斷與整合。

在發表于npjDigital Medicine的題為Empowering genetic discoveries andcardiovascular risk assessment by predicting electrocardiograms from genotype的論文中，研究團隊首先在心血管復雜體系宏、微觀關聯的本質規律發現上取得突破。針對大型人群隊列UK Biobank（UKB）中僅有約10%的樣本同時具備基因與心電數據的“小樣本”局限，該研究創建了基因-心電表型跨尺度推斷模型CapECG。該模型基于自注意力膠囊網絡架構，能夠自主挖掘基因變異與心電特征間的復雜非線性關聯。為了應對高維基因數據的挑戰，團隊研發了LD-PCA方法進行維度縮減：首先利用連鎖不平衡（LD）區塊對全基因組范圍內的800多萬個單核苷酸多態性（SNP）進行分割，隨后通過主成分分析（PCA）在每個區塊內提取前10個主成分，并嵌入LD注意力模塊以量化不同基因區塊對心電表型的貢獻。實驗結果表明，CapECG在102種具有顯著遺傳力的心電特征預測中，實現了0.62的平均皮爾遜相關系數（PCC），其性能顯著優于傳統線性回歸模型及Transformer、CNN等基準模型。依托這一推斷框架，團隊成功為UKB中38.8萬名僅有基因數據而缺乏心電數據的個體重構其心電特征。在臨床轉化潛力方面，融合了推斷表型的深度學習模型（DeepCVD）將6種心血管疾病的預測精度（AUC）從傳統多基因風險評分（PRS）的0.71提升至0.80。在遺傳發現方面，利用預測的空間QRS-T夾角（spQRSTa）開展的大規模全基因組關聯分析（GWAS），識別出133個顯著遺傳位點，極大拓展了有效樣本量并提升了統計效力。

圖1：CapECG方法流程

在發表于Nature Communications的題為A self-supervised electrocardiogram foundation model for empowering cardiovascular disease prediction and genetic factor discovery的論文中，團隊構建了具有深度可解釋性的心電圖預訓練大模型 ECG-LFM。該模型采用來自Harvard-Emory 心電圖數據庫和 MIMIC-IV的超過一千萬份12導聯心電圖進行自監督預訓練，構建了統一的多模態嵌入表征空間。ECG-LFM融合了上下文對比學習、掩碼語言建模（MLM）及多段對比學習任務，使模型能夠深度提取心電信號的全局上下文語義與細粒度時空波動模式?；鶞蕼y試顯示，ECG-LFM在PTB-XL、CODE-15、UKB等多個獨立臨床隊列的8種心血管疾病預測中，展現出卓越的泛化性能，平均AUROC達到0.930。模型尤為突出的優勢在于其極低的數據依賴性：即便僅使用 1%的標注樣本進行微調，該模型的平均 AUROC仍可達0.872，顯著優于基準預訓練大模型HeartBEiT 12.1%以上。這為克服醫療領域常見的“小樣本”局限、構建面向臨床的智能診斷模型提供了核心支撐。為了破解深度學習的“黑盒”難題，研究團隊構建了基于擾動的特征解釋（PEI）方法，實現了心電深度表征與形態特征的精準對齊。該方法通過在特征空間引入微小擾動并觀察其對心電重構波形的影響，首次將模型提取的高維隱式衍生特征（EDF）映射回臨床可識別的形態學區域。例如，研究證實衍生特征EDF 導聯的ST段形態；而 EDF 則反映了心室肥厚導致的QRS波異常形態 。進而，通過對這1024個具備明確生物學意義的衍生特征開展GWAS元分析，研究團隊在19個基因座上識別出24個顯著SNP，其中包括8個位于 CEP85L、PRDM16、TTN 等基因附近的全新遺傳位點 。隨后的孟德爾隨機化（MR）分析進一步確證了特定心電特征與心肌肥厚、心房顫 動等疾病間的雙向遺傳因果聯系，為“生物網絡”視角下的復雜疾病機理研究提供了新依據。

圖2：ECG-LFM方法流程

這一系列研究從心血管系統宏、微觀跨尺度重構了心血管AI的研究邏輯。CapECG模型自下而上地利用基因組數據重構生命早期的心電特征，解決了多組學配對數據稀缺的難題；而ECG-LFM預訓練大模型則確立了高泛化、強解釋的心電基座模型，能夠深入解析宏觀波形背后隱藏的微觀分子圖譜。兩者的成功結合，不僅展示了人工智能在理解心血管系統宏、微觀跨尺度關聯規中的核心價值，也為進一步推動心血管精準診療提供了關鍵的技術路徑。

中山大學計算機學院博士生林斯穎、中山大學孫逸仙紀念醫院李釗琪為以上文章的共同作者，趙慧英教授和楊躍東教授為通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72436-2

https://www.nature.com/articles/s41746-026-02438-3

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