安全精確！南方醫科大學第三附屬醫院等單位合作發文：有前景的基因編輯療法

近日，南方醫科大學第三附屬醫院與中國醫學科學院北京協和醫院&蘇州系統醫學研究所研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Design of Safe and Efficient Adenine Base Editors via Protein Language Model Screening for Osteoarthritis Treatment”，本研究中，研究人員應用人工智能輔助設計了一種安全的 ABE 變體 RDLot-ABE，與 ABE8e 相比，脫靶 DNA 編輯活性顯著降低。此外，使用 RDLot-ABE 針對 Fscn1 進行靶向敲低以治療骨關節炎，可減輕源自人類患者的組織塊中的軟骨退化。值得注意的是，在小鼠骨關節炎模型中，關節內遞送 RDLot-ABE 以降低 Fscn1 能有效阻止疾病進展。這些發現確立了RDLot-ABE 作為一種安全且精準的工具，拓展了基因編輯療法的臨床應用潛力。

CRISPR堿基編輯器：精準糾正致病SNVs的利器

01

單核苷酸變異（SNVs）約導致了已知人類遺傳疾病中的 58%，其中近半數（47%）歸因于 C?G 到 T?A 的轉換。糾正這些突變能夠預防甚至治療相關疾病。CRISPR 引導的堿基編輯器通過將脫氨酶結構域與催化功能受損的 Cas9 融合而被設計出來，能夠在 DNA 上實現強大的單核苷酸修飾能力。至關重要的是，它們在不引發雙鏈斷裂（DSBs）的情況下實現這一功能，從而將大規模染色體重排和插入缺失（indel）形成的風險降至最低。因此，它們已成為糾正致病突變的強大工具。迄今為止，已確立了兩類主要的堿基編輯器：腺嘌呤堿基編輯器（ABEs），用于 A?T 到 G?C 的轉換；胞嘧啶堿基編輯器（CBEs），用于 C?G 到 T?A 的轉換。

在小鼠骨關節炎模型中，RDLot-ABE的關節內注射維持了軟骨細胞的表型

02

鑒于RDLot-ABE體外實驗的療效，研究人員接下來在OA小鼠模型中評估了RDLot-ABE的治療潛力。該模型通過12周齡C57BL/6小鼠的內側副韌帶不穩定手術（DMM）建立。在手術前一周開始，對小鼠進行表達RDLot-ABE的慢病毒載體的關節內注射，并在之后每兩周進行加強注射。手術后六周收集膝關節組織進行分析組織學染色顯示，RDLot-ABE沒有影響假手術小鼠膝關節軟骨的正常外觀。然而，在DMM誘導的OA組中，與對照組相比，RDLot-ABE治療顯著減輕了軟骨退化，減少了軟骨下骨硬化，并減輕了滑膜炎。一致地，免疫染色分析表明，RDLot-ABE治療顯著抑制了分解代謝標志物MMP3和MMP13的表達，同時恢復了OA小鼠關節軟骨中合成軟骨基質成分Col2a1和 aggrecan的水平。這些結果表明，RDLot-ABE 通過直接靶向 FSCN1 來減緩 OA 進展，為它在基因治療中的臨床轉化潛力提供了關鍵的臨床前證據。

RDLot-ABE在體安全性評估通過全面的組織學分析和小鼠主要器官系數測量進行。蘇木精和伊紅（H&E）染色顯示，RDLot-ABE處理小鼠的心、肝、脾、肺或腎的組織結構與對照組無異。沒有發現系統毒性證據，如炎癥細胞浸潤、壞死或纖維化。與這些組織學發現一致，所有檢查組織的器官系數在組間無顯著差異，這表明RDLot-ABE的給藥不會引起顯著的器官損傷或系統性不良反應。這些發現反映了RDLot-ABE作為臨床干預安全有效工具的潛力。

通過沉默Fscn1，RDLot-ABE慢病毒療法在小鼠骨關節炎（OA）中的有效性

結論

03

總之，通過驗證人工智能的有效性，本研究不僅為臨床轉化提供了一組更安全的編輯工具，還為開發下一代基因組編輯技術建立了一個變革性的設計框架。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519807

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