Immunity?|?周穩團隊揭示TREX1通過DNA識別設定免疫激活閾值

在天然免疫中，細胞始終面臨一個 核心挑 戰 ：既要迅速識別外來DNA，又 必須避免將 自身DNA誤判為危險信號。 一旦這一平衡被打 破， 就可能引發持續炎癥、自身免疫，甚至影響抗腫瘤免疫。TREX1正是維持這一平衡的關鍵分子。作為胞質DNA清除通路中的核心核酸酶，TREX1長期被認為主要依賴其催化活性來限制由DNA觸發的cGAS-STING 信號（ 詳見BioArt報道： ） 。 然而，一個關鍵問題始終未被解釋 ：TREX1 為何 能夠如此精準地控制雙鏈DNA（dsDNA）誘導的免疫反應？

2026年4月24日，南方科技大學周穩團隊在Immunity在線發表 研究論文Modular double-stranded DNA recognition defines specificity of the exonuclease TREX1 in cGAS-STING control，對這一問題給出了系統答案。研究表明，TREX1的關鍵不只是清除DNA，而在于其對雙鏈DNA的特異性識別。正是這種識別能力，使其能夠作用于潛在的免疫激活DNA，從而為cGAS-STING信號設定閾值。也正因如此，TREX1區別于其他核酸酶，成為連接DNA代謝與免疫調控的關鍵節點 。

在細胞內，DNA一旦出現在胞質，通常會被視為危險信號，并被cGAS等免疫受體識別，繼而啟動I型 干擾素反應 （ 詳見BioArt報道： ） 。這一 通路對于抗感染和抗腫瘤都至關重要。 然而，細胞自身來源的DNA也可能泄漏至胞質 ， 如果 缺乏 有效限制，同樣會 誤觸 發免疫反應，導致自身免疫性疾病。TREX1正是在這一 過程中 發揮 關鍵 作用，通過限制DNA積累防止cGAS持續激活。 但一個長期未解的問題是 ：TREX1屬于一類從細菌到人類廣泛存在的核酸酶家族，而這類酶通常偏好處理單鏈核酸；然而TREX1卻在由雙鏈DNA驅動的免疫調控中發揮核心作用。這 暗示 其功能不僅限于降解，還 涉及 更 精細的 底物識別機制。

圍繞這一點，研究團隊首先發現了一個關鍵位點：R128。 單點突變即可使TREX1失去對雙鏈DNA的識別能力，但仍保留對單鏈DNA的降解活性，同時也喪失對cGAS通路的抑制作用，導致免疫信號增強。相反，將該位點引入TREX2后，這一原本不擅長處理雙鏈DNA的核酸酶獲得了識別和降解雙鏈DNA的能力 。 這 些 結果說明，TREX1并非單純依賴其核酸酶活性，而是通過特定結構實現底物識別與選擇。

進一步的結構和生化研究顯示，TREX1 并非僅依賴單一催化中 心 ，而是由多個模塊協同組成的雙鏈DNA識別體系。 其處理 雙鏈DNA是一個分步過程： 首 先通過特定區域 結合 DNA的一條鏈，同時借助R128所在的正電表面穩定另一條鏈，在局部將雙鏈打開，隨后將DNA引導進入催化口袋完成降解。 這一機制解釋了TREX1為何能夠在同類核酸酶中表現出獨特的雙鏈DNA特異性 。 在此基礎上 ，研究團隊 進一步 鑒定出一個此前未知的輔助DNA結合界面 —— B-site。 該 界面并不直接決定TREX1 催化活性 ，但在細 胞環境中 至關 重要。 由于 cGAS與DNA結合后 可 形成相分離凝聚體 （ 詳見BioArt報道： ； ） ，TRE X1若想終止免疫信號，不 僅需要 酶活，還必須能夠進入這些DNA 富集 區域并與cGAS競爭 底物 。B-site正是在這一過程中發揮作用， 促進 TREX1接近并處理 處于免疫激活狀態的 DNA。

這項研究進一步追溯了TREX1 這一功能的 演化來源。系統發育分析表明，TREX1起源于細菌中的DnaQ類核酸酶，最初參與基礎DNA代謝。在動物演化過程中， 它 逐步獲得了R128等關鍵位點以及額外的DNA結合模塊， 從而 具備了識別雙鏈DNA并參與免疫調控的能力。有意思的是，研究團隊發現，在擁有cGAS系統的物種中，TREX1通常也同時存在；而在不依賴cGAS進行DNA免疫識別的物種中，TREX1則往往缺失。這提示TREX1與cGAS之間并非簡單并存，而是在演化過程中逐步形成了相互適配的功能關系。

這一發現也為疾病機制提供了新的解釋。 以往TREX1相關疾病多被歸因于核酸酶活性缺失 ， 但這項研究 表明 ， 異常同樣可能源于DNA識別環節的缺陷 。多種與自身免疫疾病和腫瘤相關的TREX1突變都集中在DNA識別區域，而 非 經典催化位點。這意味著， 免疫失 衡 并非單純由于降解能力喪失，而是源于對關鍵DNA底物的識別與控制受損 。在腫瘤模型中，破壞TREX1的DNA識別能力可增強cGAS-STING通路活性，提高干擾素水平，并抑制腫瘤生長。相較直接抑制TREX1酶活，靶向其DNA識別界面 或許 能夠在保留基礎DNA代謝功能的同時，更精準地釋放抗腫瘤免疫 。

從更基礎的層面看，這項工作提出了一個值得重新思考的問題：免疫系統真正需要控制的，究竟是DNA本身的存在，還是其被識別和處理的方式。TREX1的作用更接近后者 —— 決定免疫是否被觸發的關鍵，不僅在于DNA是否出現，更在于其是否進入正確的識別與處理通路。一旦這一過程失衡，便可能驅動疾病發生。因此，這項研究表明，TREX1不再只是DNA清除器，而是一個調控DNA命運、設定免疫閾值的關鍵識別因子。

南方科技大學周穩博士為論文通訊作者，博士生祝佳麗、研究助理教授王蕾、博士生林昌杰為共同第一作者。周穩課題組長期關注天然免疫穩態的分子機制以及免疫凝聚體生物學，綜合運用生物化學、結構生物學、細胞生物學和動物模型等手段，系統研究核酸免疫通路及其在疾病中的功能與調控。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.025

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！