增強免疫療效！南方醫科大學/中山大學/南京大學合作發文：安全且有前景的肝癌治療策略

近日，南方醫科大學/中山大學/南京大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Extracellular Vesicle-Transferred ATP-Citrate Lyase Induces Monocyte Differentiation Toward Tumor-Associated Macrophages and Fuels Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究證明肝細胞癌（HCC）細胞分泌的細胞外囊泡（EVs）會被單核細胞優先攝取，誘導其分化為具有獨特免疫抑制特征的腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。研究人員合成了用EV標志蛋白CD81修飾的脂質體囊泡（LVs），其模擬了內源性EV對單核細胞和分化巨噬細胞的靶向特異性。研究人員證明，靶向EV 轉移的、巨噬細胞特異性的 ACLY 是一種很有前景的策略，能夠增強免疫治療效果且無明顯副作用，尤其是在與抗 PD-1/PD-L1 抗體聯合用于肝細胞癌治療時。

解析腫瘤巨噬機制，助力癌癥免疫療法突破

01

免疫療法已成為癌癥治療領域的一項重大突破，其主要關注點在于 T 細胞的激活，因為細胞毒性 T 淋巴細胞是消除腫瘤細胞的核心執行者。盡管抗 PD-1/PD-L1 抗體在臨床上的應用廣泛且不斷增長，但這些免疫療法的療效有限，很大程度上是由于腫瘤微環境（TME）中髓系細胞的免疫抑制作用。髓系細胞的多個亞群，尤其是由單核細胞分化而來的腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），在實體瘤中對抑制抗腫瘤免疫反應起著關鍵作用。TAMs 主要通過免疫檢查點蛋白來阻礙免疫治療的療效。可是，靶向SIRPα-CD47 軸的近期策略因治療患者出現不良副作用而被叫停。因此，更深入地了解驅動腫瘤相關巨噬細胞分化為促腫瘤狀態的分子機制，對于確定新的策略以提高癌癥免疫療法的安全性和有效性至關重要。

CD81 包覆的 LVs 載有 ACLY 抑制劑可抑制肝細胞癌進展并提高免疫治療效果

02

鑒于含 EV 的 ACLY 在促進免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和腫瘤生長方面發揮著關鍵作用，研究人員試圖開發一種相關的治療策略來治療肝細胞癌（HCC）。SB204990 是一種在臨床前研究中顯示出前景的特異性 ACLY 抑制劑。然而，全身性給藥 SB204990 會導致包括嚴重體重減輕在內的多種副作用，這限制了其臨床轉化。為克服這一問題，研究人員將 SB204990 裝載到 CD81 包覆的脂質體中，生成了 SB204990 封裝、CD81 包覆的脂質體（SCLVs），以賦予該抑制劑針對 TAM 的特異性，并減少其副作用。如預期的那樣，反復的 SCLVs 治療未導致小鼠出現顯著的體重減輕，這表明這種遞送系統減輕了全身性 ACLY 抑制相關的副作用。

此外，在由突變型 NRAS 和 AKT 誘導的原位肝細胞癌（HCC）模型中，使用包覆了可使小鼠 ACLY 耗竭的小干擾 RNA（siACLY）的 SCLV 或 LV 進行治療，抑制了腫瘤進展，并且伴隨腫瘤相關巨噬細胞（TAM）數量的減少。進一步分析表明，SCLV 特異性地抑制了 TAM 中的 ACLY 酶活性和細胞內脂滴的積累，而對主要由肝細胞組成的全肝細胞沒有影響。重要的是，鑒于抗 PD-1/PD-L1 療法對 HCC 的臨床療效有限，研究人員隨后評估了 SCLV 與抗 PD-L1 抗體聯合治療原位 HCC 攜帶小鼠的潛在效果。正如預期的那樣，這種聯合治療表現出明顯的協同作用，與單獨使用任何一種療法相比，對腫瘤生長的抑制作用更強，對免疫抑制性 TAM 的抑制作用也更大。這些發現表明，靶向 ACLY 高表達的 TAM 并與抗 PD-1/PD-L1 抗體聯合使用，可增強免疫檢查點阻斷的療效，并在 HCC 中獲得更好的治療反應。

CD81 包覆的攜帶 ACLY 抑制劑的慢病毒可增強免疫治療效果并抑制肝細胞癌進展

結論

03

總的來說，本研究提供了令人信服的證據，表明靶向巨噬細胞中由外泌體轉移的 ACLY 是一種治療肝細胞癌安全且有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521458

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