Cell重磅發布！科學家發現癌癥良惡性轉變的關鍵窗口與攔截新策略

中國單細胞與空間組學系列論壇

癌癥并非一蹴而就，在腫瘤最終形成并開始致命性擴散之前，會經歷一個漫長而隱秘的演化過程。其中，從良性病變向惡性癌癥的轉變，是決定疾病走向的臨界點，但這一關鍵步驟的具體機制一直成謎。近日，國際頂尖學術期刊《Cell》發表一項突破性研究首次在胰腺癌模型中以高時空分辨率“直播”了這一轉變過程，并找到了一個驅動惡性進展的核心細胞狀態及其所構建的、類似癌癥的“生態位”。更關鍵的是，研究揭示了短暫干預即可顯著延遲癌癥發生的治療窗口，為癌癥的早期攔截提供了全新策略。

圖形摘要

癌基因與抑癌基因的戰場：聚焦于“祖細胞樣”狀態

胰腺導管腺癌是惡性程度最高的癌癥之一，其發生通常始于KRAS基因突變，但僅有突變并不足以致癌，往往還需要TP53、CDKN2A等關鍵抑癌基因的后續失活。然而，這些遺傳事件如何協同驅動細胞“越界”，一直不甚清楚。

研究團隊利用能標記自發性p53丟失的小鼠模型，并結合單細胞與空間轉錄組學技術，精細描繪了胰腺癌從癌前到惡性的演化路徑。

研究發現，在攜帶KRAS突變的癌前胰腺上皮細胞中，存在一個特殊的、數量稀少的細胞亞群。這些細胞呈現出“祖細胞樣”狀態，表達如Nes、Msn、Hmga2等標志物。令人驚訝的是，在這個亞群內部，促癌的KRAS信號通路與p53、CDKN2A、SMAD4三大關鍵抑癌通路被同時激活，并引發了類似細胞衰老的反應。

自我強化的“癌前生態位”：癌癥微環境的提前預演

更深入的發現是，這些“祖細胞樣”細胞并非孤立存在。研究人員通過創新的空間轉錄組學分析框架，發現這些細胞具有強大的細胞間通訊潛力，并能主動重塑其周圍的微環境。隨著“祖細胞樣”特征增強，上皮細胞逐漸喪失原有的腺泡結構，獲得間質特性，同時其周圍會逐步聚集起特定的免疫細胞和活化的成纖維細胞，最終形成一個獨特的、多細胞構成的“祖細胞生態位”。

這個在癌前階段就出現的“生態位”，驚人地再現了晚期侵襲性胰腺癌典型的促纖維化、免疫抑制性腫瘤微環境的諸多特征。癌癥并非在真空中發展，研究表明，在腫瘤實體形成之前，一個支持其生長和演化的“癌癥樣”生態系統就已經被這些先驅細胞搭建好了。這解釋了為何許多胰腺癌在早期就表現出強烈的免疫逃逸和耐藥性。

關鍵的干預窗口：靶向“祖細胞”狀態可瓦解生態位、延遲癌變

研究最具有轉化潛力的發現在于，這個“祖細胞樣”狀態及其生態位是“可靶向、可逆轉”的脆弱環節。

一方面，研究顯示，通過使用KRASG12D特異性抑制劑MRTX1133進行短暫處理，可以迅速清除這些依賴持續KRAS信號存活的“祖細胞樣”細胞。令人矚目的是，僅僅是早期、短期（48-72小時）的KRAS抑制，就足以導致整個“祖細胞生態位”的瓦解——支持性的免疫細胞和成纖維細胞也隨之消失。更重要的是，在癌前小鼠模型中，這樣一次短暫的干預，就能顯著延遲胰腺癌的發生。

另一方面，研究揭示了經典抑癌基因p53的核心作用。在正常組織損傷修復中，p53的功能是確保“祖細胞樣”這種高可塑性狀態被及時清除，使組織回歸穩態。而p53的缺失，則會導致“祖細胞樣”細胞及其生態位不受控制地擴增，并形成一個富含PD-L1高表達巨噬細胞的免疫豁免微環境，為癌變鋪平道路。

研究意義與未來展望

研究團隊在人類慢性胰腺炎組織中也發現了類似的現象：存在KRT17+的基底樣上皮細胞，它們周圍同樣聚集了富含TNC+成纖維細胞和ARG1+巨噬細胞的免疫抑制性微環境，與小鼠模型中的“祖細胞生態位”高度相似。這證明了該機制在人類疾病中的相關性。

該研究描繪了一個全新的癌癥發生框架，同時，傳統的抗癌策略往往在癌癥已經形成后才介入，此時腫瘤生態系統已根深蒂固，該研究表明，在癌前階段存在一個關鍵的干預窗口，這為開發全新的癌癥預防和早期干預策略指明了方向。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00333-8

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