浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院發(fā)文：三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中髓系細(xì)胞精準(zhǔn)重編程的新方法

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Hierarchical Targeting of TREM2+ Myeloid Cells via Acid-Triggered OMVs Reprogram Immunosuppression and Suppress Osteolysis in Bone-Metastatic TNBC”的研究論文，本研究中，研究人員開發(fā)了一種分層靶向納米平臺（siTREM2@ETP-PEOz-OMVs），該平臺利用 pH 響應(yīng)型外膜囊泡（OMV）在酸性三陰性乳腺癌（TNBC）骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的暴露特性，實現(xiàn)對髓樣細(xì)胞的選擇性攝取，從而通過沉默 TREM2 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞重編程和抑制破骨細(xì)胞生成，以緩解免疫抑制并阻止腫瘤進(jìn)展。通過噬菌體展示技術(shù)鑒定出的 TNBC 靶向肽實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移病灶的特異性靶向后，該納米平臺利用腫瘤微環(huán)境（TME）的酸性條件觸發(fā)（PEOz）的 pH 響應(yīng)性解離。隨后釋放的 OMV 利用其固有的（TLR4）親和力實現(xiàn)對髓樣細(xì)胞的選擇性內(nèi)化。TREM2 沉默使超過 50%的巨噬細(xì)胞重編程為促炎表型，通過使 CD4+/CD8+ T 細(xì)胞浸潤增加約兩倍來激活抗腫瘤免疫，并抑制超過 70%的破骨細(xì)胞生成，從而實現(xiàn)對骨溶解介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展 79.5%的抑制。該策略為 TNBC 骨轉(zhuǎn)移中的髓樣細(xì)胞精準(zhǔn)重編程提供了一種新方法。

三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移：骨微環(huán)境中免疫抑制與惡性循環(huán)機(jī)制解析

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種高度侵襲性且分子異質(zhì)性很強(qiáng)的亞型，預(yù)后不良，骨轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。骨微環(huán)境為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了有利的生態(tài)位，在骨轉(zhuǎn)移生態(tài)位中，髓樣細(xì)胞大量浸潤，通過 TAM 分泌的白細(xì)胞介素 10（IL-10）/轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）抑制 T 細(xì)胞功能，以及 MDSC 介導(dǎo)的精氨酸酶 1 對 T 細(xì)胞必需營養(yǎng)物質(zhì)的消耗，從而建立免疫抑制。此外，腫瘤來源的核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）通過 NF-κB 信號通路激活破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致病理性骨吸收。這一過程釋放骨基質(zhì)生長因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移進(jìn)展，從而形成一個自我放大的惡性循環(huán)。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通過調(diào)節(jié) TAM 表型并促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤來重塑免疫抑制性 TME

02

為了全面分析腫瘤進(jìn)展不同階段的免疫細(xì)胞組成，并進(jìn)一步驗證轉(zhuǎn)錄組譜的變化，研究人員對治療后第5、13和21天的脛骨腫瘤組織進(jìn)行了免疫熒光染色分析。染色結(jié)果顯示，在siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治療組中，CD86陽性巨噬細(xì)胞逐漸增加，而相應(yīng)的CD206陽性巨噬細(xì)胞減少。同樣，治療組脛骨腫瘤組織中效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤顯著增加。所有免疫熒光染色的特異性均通過陰性對照得到驗證，陰性對照未顯示可檢測到的信號。綜上所述，這些結(jié)果表明，TREM2沉默增強(qiáng)了M1樣巨噬細(xì)胞極化和效應(yīng)T細(xì)胞浸潤，從而強(qiáng)烈促進(jìn)抗腫瘤免疫。siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治療破壞了TREM2+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間由TGF-β/IL-10介導(dǎo)的免疫抑制循環(huán)，在TNBC骨轉(zhuǎn)移中營造抗腫瘤免疫微環(huán)境，并通過降低破骨細(xì)胞活性抑制腫瘤進(jìn)展。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通過調(diào)節(jié) TAM 表型并增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤，緩解了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，在三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，TREM2作為主調(diào)控因子，調(diào)控單核細(xì)胞前體分化為免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和破骨細(xì)胞. 因此，沉默TREM2可產(chǎn)生雙重治療效果：它將巨噬細(xì)胞極化為促炎表型，并抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。這種協(xié)同作用直接破壞了核心的免疫抑制-骨溶解循環(huán)，從而營造出抗腫瘤免疫微環(huán)境。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517369

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