黃卓/黎后華/田鑫/顏寧合作最新Nature子刊

電壓門控鈉通道NaV1.5對于心臟興奮性是必不可少的，介導心臟動作電位(AP)的快速去極化相，并確保心臟中適當的電傳導。NaV1.5功能障礙與危及生命的心律失常有關，使其成為一個重要的治療靶點?？岫∽鳛橐环NNaV1.5開放狀態(tài)阻斷劑，在心律失常治療中表現出有效性，但其低特異性限制了其臨床應用。

2026年3月10日，北京大學黃卓、黎后華、重慶醫(yī)科大學田鑫、深圳醫(yī)學科學院/清華大學顏寧在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“Optical control of the cardiac rhythm with photoswitchable NaV1.5 channel blockers”的研究論文。該研究成功使用光開關NaV1.5通道阻斷劑實現了對心律進行光學控制。

在這項工作中，研究人員描述了一個光活化的奎尼丁衍生物與光開關偶氮苯部分納入，這使得可逆的光學控制NaV1.5功能和心率。使用單粒子電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)進一步表征了先導化合物cis-azo-Q2a的結合位點。這為實現選擇性提供了結構模板，并促進了合理的光開關藥物設計。

由SCN5A基因編碼的NaV1.5是心臟中電壓門控鈉通道家族(NaV1.1-1.9)的主要亞型，其在心肌細胞的興奮性中起重要作用。這些通道介導鈉離子流入細胞，產生內向鈉電流(INa)，導致快速反應心臟動作電位(AP)的快速去極化。因此，NaV1.5通道的功能障礙是多種心臟通道疾病的基礎，包括長QT綜合征3型(LQT3)、Brugada綜合征(BrS)、病態(tài)竇房結綜合征(SSS)、擴張型心肌病(DCM)、心房顫動(AF)和進行性心臟傳導疾病(PCCD)。這強調了它作為節(jié)律管理的關鍵治療靶點的地位。

此外，鑒于其在動作電位產生和傳導中的關鍵作用，NaV1.5長期以來被認為是I類抗心律失常藥物(Ia)的典型藥理學靶點。其中，奎尼丁作為世界上第一個抗心律失常藥物，屬于Ia亞類。作為NaV1.5通道開放狀態(tài)阻斷劑，奎尼丁抑制峰INa，從而降低心肌細胞的膜興奮性，減慢快速反應心臟AP的去極化和傳導速度。之前曾用于治療房性早搏(APB)、陣發(fā)性室上性心動過速(PSVT)、房顫和LQT3。然而，它的治療效用受到廣泛的非靶多藥療法的嚴重限制。

奎尼丁苯基衍生物的NaV1.5通道抑制作用（圖源自Nature Communications）

在這里，研究人員報告了一種光藥理學策略，它通過光可轉換的奎尼丁衍生物實現了對NaV1.5功能的精確和光學控制。通過系統(tǒng)的結構優(yōu)化，確定azo-Q2a是一種高性能的光開關抑制劑，在黑暗中或480 nm光照射下表現出低活性(反式異構體)，而在365 nm光照射下觀察到約7倍高的功效(順式異構體)。值得注意的是，與心臟離子通道和其他NaV1亞型相比，azo-Q2a對NaV1.5表現出優(yōu)異的選擇性，最大限度地減少了潛在的脫靶效應。

此外，通過解析NaV1.5與順式活性異構體azo -Q2a(分辨率為3.0)復合物的cryo -EM結構，揭示了負責NaV1.5光學控制的基本結合位點。最后，azo-Q2a還用光減弱了活斑馬魚幼蟲的心率，顯示了其在心臟相關研究和治療中的潛力。該工作不僅確立了azo-Q2a作為NaV1.5的一種強有力的光轉換抑制劑，而且為下一代光藥理學抗心律失常藥物的合理設計提供了一個結構藍圖。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70305-6