為什么同藥不同命？《細(xì)胞》重磅研究：免疫療效像“抽獎(jiǎng)”

作者：Tony

你是否曾疑惑，同樣是沒(méi)有EGFR、ALK、MET等基因突變的腫瘤患者，使用相同的免疫療法后，為什么有的人腫瘤幾乎消失，有的人卻毫無(wú)反應(yīng)？

近日，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所發(fā)表于《細(xì)胞》的研究[1]，揭示了不同患者使用免疫治療存在“要么有效，要么無(wú)效”兩極分化的核心機(jī)制——有一種名為“Spark T細(xì)胞（火花T細(xì)胞）”的罕見(jiàn)免疫細(xì)胞亞群，它是否被成功激活，是決定免疫治療成敗的關(guān)鍵因素。

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為什么免疫治療像“抽獎(jiǎng)”？

免疫治療的響應(yīng)率不高，可能是它目前最大的問(wèn)題。

為探索這一問(wèn)題背后的原因，研究團(tuán)隊(duì)先是模擬了免疫治療的過(guò)程，他們?cè)O(shè)置了數(shù)千個(gè)完全相同的實(shí)驗(yàn)條件，每個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本中都含有相同數(shù)量的癌細(xì)胞和抗癌T細(xì)胞。

令人驚訝的是，即使初始條件完全相同，結(jié)果卻差異巨大——有些樣本中，T細(xì)胞被大量激活，癌細(xì)胞被完全清除；而另一些樣本中，T細(xì)胞卻完全沒(méi)有被激活，癌細(xì)胞并未受到影響。這樣的結(jié)果表明，T細(xì)胞被激活具有非常高的“隨機(jī)性”，免疫治療的效果是隨機(jī)的。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種隨機(jī)性來(lái)源于T細(xì)胞激活階段的差異。將T細(xì)胞想象為一群司機(jī)的話(huà)，在某些患者體內(nèi)，藥物一上來(lái)就像給這些司機(jī)松了剎車(chē)、踩下油門(mén)——他們迅速出動(dòng)、大量擴(kuò)增，戰(zhàn)斗力拉滿(mǎn)；而在另一些患者體內(nèi)，這些司機(jī)始終踩著剎車(chē)，發(fā)動(dòng)機(jī)雖然沒(méi)熄火，但車(chē)子就是不動(dòng)。

而這中間的差距，主要是看T細(xì)胞有沒(méi)有被成功“激活”、并釋放一種叫干擾素-γ的關(guān)鍵信號(hào)——它就像是免疫系統(tǒng)全面開(kāi)戰(zhàn)的第一聲號(hào)令。

圖源：包圖網(wǎng)

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“火花T細(xì)胞”如何點(diǎn)燃“燎原大火”？

通過(guò)數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)了這個(gè)能吹響“第一聲號(hào)令”的T 細(xì)胞亞群——Spark T細(xì)胞（火花T細(xì)胞）。

其實(shí)早在2023年，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)就在《免疫學(xué)雜志》發(fā)表論文[2]，首次提出了Spark T細(xì)胞這一概念。論文指出，在免疫治療中起決定性作用的，是體內(nèi)極少數(shù)、戰(zhàn)斗力極強(qiáng)的Spark T細(xì)胞，它們一旦被激活，就能快速擴(kuò)增、召喚援軍，發(fā)動(dòng)一場(chǎng)大規(guī)模的免疫攻擊。

同時(shí)，本次研究成功從數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中識(shí)別出了這群關(guān)鍵的Spark T細(xì)胞，它們的數(shù)量?jī)H占全部T細(xì)胞的1/2500至1/1000，但功能強(qiáng)大：

• 標(biāo)記癌細(xì)胞，讓癌細(xì)胞表面“我是壞蛋”的警示牌（MHC-I 標(biāo)志）顯著增加，從而更容易被其他免疫細(xì)胞識(shí)別。
• “喚醒”更多T細(xì)胞，如“星星之火，可以燎原”，Spark T細(xì)胞就像點(diǎn)燃的火苗信號(hào)，能激活周?chē)罅吭尽盎杌栌钡钠胀═細(xì)胞，將它們?nèi)哭D(zhuǎn)化為戰(zhàn)斗力。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員清除小鼠體內(nèi)的Spark T細(xì)胞后，原本對(duì)免疫治療敏感的小鼠徹底失去了響應(yīng)；而向原本對(duì)免疫治療不響應(yīng)的小鼠體內(nèi)注入極少量的Spark T細(xì)胞時(shí)，又能重新激活免疫反應(yīng)。這進(jìn)一步證實(shí)：Spark T細(xì)胞是免疫治療起效的必要且充分條件。

因此，一個(gè)Spark T細(xì)胞的成功激活，就能通過(guò)干擾素-γ這個(gè)“號(hào)角”吹響沖鋒號(hào)令，將一次微小的、隨機(jī)成功的狙擊，放大成一場(chǎng)全面的、群體性的免疫戰(zhàn)爭(zhēng)。如果沒(méi)有這個(gè)初始的“火花”，再多的干柴（普通T細(xì)胞）也難以形成“燎原之勢(shì)”。

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對(duì)未來(lái)的影響：將幫助更多人通過(guò)免疫治療獲益

總而言之，這一發(fā)現(xiàn)讓我們了解到：即便患者病情相似、治療方案相同、腫瘤微環(huán)境也高度一致，Spark T細(xì)胞是否能在治療初期被成功“激活”，仍然帶有一定的偶然性。這個(gè)稀少且關(guān)鍵的免疫細(xì)胞亞群激活與否，決定了后續(xù)免疫治療帶來(lái)的是“燎原大火”還是“無(wú)聲熄滅”。

所以說(shuō)免疫治療像“抽獎(jiǎng)”，這不是患者的缺陷，而是生物學(xué)起點(diǎn)的概率問(wèn)題。不過(guò)，也正是研究找到的這個(gè)決定療效的“隨機(jī)變量”，將為我們指明未來(lái)的方向：

• 預(yù)測(cè)療效：Spark T細(xì)胞有望成為新一代免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，未來(lái)我們或許能通過(guò)相關(guān)檢測(cè)，提前知道“抽獎(jiǎng)”的結(jié)果，避免無(wú)效治療帶來(lái)的疾病進(jìn)展和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等風(fēng)險(xiǎn)。
• 主動(dòng)干預(yù)：既然知道了Spark T細(xì)胞這個(gè)關(guān)鍵“火花”，那未來(lái)是不是可以“人工制造或擴(kuò)增火花”，來(lái)幫助更多患者從免疫治療中獲益。而如何定向培養(yǎng)、擴(kuò)增和保護(hù)這些稀有的Spark T細(xì)胞，將成為未來(lái)研究需要解決的問(wèn)題。

這項(xiàng)研究承認(rèn)了免疫治療“隨機(jī)性”的存在，但也為我們指明了可能駕馭這種“隨機(jī)性”的智慧和工具，并有望將過(guò)去憑運(yùn)氣的免疫療效轉(zhuǎn)變?yōu)楦煽氐闹委熯x擇。

那么，未來(lái)如果有一項(xiàng)檢測(cè)能告訴你免疫治療對(duì)你有效的概率，你會(huì)選擇了解嗎？

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)