Cynthia J. Mussante教授：模型引領(lǐng)新藥研發(fā)——定量藥理學(xué)如何重塑決策與患者治療

編者按：

在創(chuàng)新藥物研發(fā)的征途中，定量藥理學(xué)正日益成為連接科學(xué)假設(shè)與臨床決策的關(guān)鍵橋梁。隨著模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)（MIDD）策略廣泛應(yīng)用，其在優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)、加速藥物上市及實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療方面的價(jià)值愈發(fā)凸顯。值此2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）之際，《藥學(xué)瞭望》特邀國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)（ISoP）前任主席、在制藥工業(yè)界擁有豐富領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)的Cynthia J. Mussante教授，圍繞定量藥理學(xué)角色的演進(jìn)、人工智能的助力、行業(yè)的實(shí)踐案例，以及其對(duì)未來(lái)藥學(xué)人才的期許，展開(kāi)深度分享。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 作為國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)的前任主席，您如何看待藥物計(jì)量學(xué)在當(dāng)代藥物研發(fā)中的角色演變？

Cynthia J. Mussante教授： 定量藥理學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)正在顯著推動(dòng)現(xiàn)代藥物研發(fā)，影響著從新靶點(diǎn)評(píng)估與識(shí)別、監(jiān)管申報(bào)到上市后研究的每一個(gè)階段。

定量藥理學(xué)的應(yīng)用范圍廣泛，其中最大的影響在于支持決策。我們有很多這樣的例子；例如，我們?cè)谳x瑞最近發(fā)表的一篇論文1就強(qiáng)調(diào)了模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)（MIDD）如何驅(qū)動(dòng)成本節(jié)約、縮短研發(fā)周期，最終讓拯救生命的藥物更快地到達(dá)患者手中。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 我們現(xiàn)在擁有很多新技術(shù)，比如人工智能。您認(rèn)為這類(lèi)技術(shù)能幫助我們推動(dòng)定量藥理學(xué)發(fā)展嗎？能在多大程度上以及如何提供幫助？

Cynthia J. Mussante教授：當(dāng)然可以。我看到它能在幾個(gè)方面提供幫助。

第一，提高效率。我們的很多工作是研究性的，而大型語(yǔ)言模型非常擅長(zhǎng)從已發(fā)表文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行綜合。盡管存在諸如“幻覺(jué)”等問(wèn)題需要仔細(xì)監(jiān)督，但與人工數(shù)據(jù)收集相比，這些工具已經(jīng)可以節(jié)省大量時(shí)間，并且其可靠性預(yù)計(jì)會(huì)隨時(shí)間提高。

第二，報(bào)告生成。我們花費(fèi)大量時(shí)間制作用于內(nèi)部決策、監(jiān)管申報(bào)和利益相關(guān)者溝通的表格、列表、圖表和報(bào)告。人工智能和大型語(yǔ)言模型工具將有助于提高我們的生產(chǎn)力和效率。這將從根本上改變我們的工作方式。

第三，科學(xué)創(chuàng)新。我們可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，結(jié)合定量藥理學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)，利用不同尺度的多樣化數(shù)據(jù)集來(lái)填補(bǔ)我們知識(shí)中的空白。機(jī)器學(xué)習(xí)模型尤其擅長(zhǎng)處理人類(lèi)思維難以有效理解的大規(guī)模數(shù)據(jù)集。當(dāng)與規(guī)模較小、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及機(jī)制性、假設(shè)驅(qū)動(dòng)的定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型相結(jié)合時(shí)，這些新技術(shù)將加速我們開(kāi)發(fā)模型和為決策提供信息的能力。此外，這種整合將提供對(duì)生物學(xué)和疾病機(jī)制的新見(jiàn)解，這是任何單一方法都無(wú)法提供的。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 您在輝瑞領(lǐng)導(dǎo)全球藥物計(jì)量學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)時(shí)，藥物計(jì)量學(xué)模型對(duì)關(guān)鍵的研發(fā)決策產(chǎn)生了哪些具體影響？

Cynthia J. Mussante教授：我想再次引用我們關(guān)于MIDD節(jié)省成本的論文作為一個(gè)具體例子。輝瑞是當(dāng)時(shí)被稱(chēng)為“基于模型的藥物研發(fā)”（現(xiàn)稱(chēng)為模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)或定量醫(yī)學(xué)）的早期采用者之一。我將提及三個(gè)最近的例子：

1. Paxlovid：PaxlovidTM是一種用于治療COVID-19的口服抗病毒藥物?；仡櫼咔槌跗?，我們?nèi)狈﹃P(guān)于疾病進(jìn)展的信息，但我們的臨床團(tuán)隊(duì)必須就支持緊急使用授權(quán)的II/III期試驗(yàn)的治療持續(xù)時(shí)間和最佳干預(yù)時(shí)機(jī)做出緊急決策。我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)整合所有新興數(shù)據(jù)（包括白皮書(shū)和尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)審的原始研究論文）的QSP模型2,3。當(dāng)時(shí)，這些信息大多需要人工審查和提取，而如今AI工具可以提供重要支持。盡管面臨這些挑戰(zhàn)，該模型使我們能夠預(yù)測(cè)在關(guān)鍵試驗(yàn)中應(yīng)采用五天還是十天的給藥方案。我們模型測(cè)試的所有假設(shè)和排列組合都告訴我們，五天療程足以治療高風(fēng)險(xiǎn)患者（我們的目標(biāo)患者群體）。這一見(jiàn)解顯著加速了項(xiàng)目進(jìn)程。如果我們納入十天給藥組，試驗(yàn)將至少延長(zhǎng)六個(gè)月。此外，由于藥物在五天給藥中顯示出強(qiáng)大療效，我們得以提前終止研究的受試者招募。在全球大流行、每天都有生命逝去的背景下，利用建模來(lái)論證五天療程的合理性并支持緊急使用授權(quán)，對(duì)患者的實(shí)際結(jié)局產(chǎn)生了有意義的現(xiàn)實(shí)影響。

2. ElrexfioTM：這是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶向雙特異性抗體。參加這些腫瘤學(xué)試驗(yàn)的患者通常病情嚴(yán)重，并且已用盡所有其他藥物選擇。頻繁的診所就診會(huì)給患者及其家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。我們的QSP模型4為劑量?jī)?yōu)化提供了機(jī)制解釋和支持性證據(jù)，模型顯示，一旦患者對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)，我們可以降低給藥頻率，從而延長(zhǎng)就診間隔。該模型結(jié)合現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，為藥品說(shuō)明書(shū)提供了依據(jù)，使臨床醫(yī)生能夠在患者產(chǎn)生應(yīng)答后降低給藥頻率，同時(shí)保持療效，最終改善了患者體驗(yàn)并降低了醫(yī)療成本負(fù)擔(dān)。

3. 虛擬對(duì)照組：雖然我并未直接參與此案例，但它很好地展示了如何利用藥理計(jì)量學(xué)方法來(lái)加速研發(fā)進(jìn)程并填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。這也是新冠疫情期間的案例，當(dāng)時(shí)除了腫瘤學(xué)或罕見(jiàn)疾病等領(lǐng)域外，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都被迫暫停。在諸如腎功能或肝功能損傷試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)研究中，我們通常將健康受試者與肝或腎功能損傷患者進(jìn)行比較，評(píng)估兩者可能存在的藥代動(dòng)力學(xué)差異，這些差異可能會(huì)影響不同患者群體的用藥劑量。然而，疫情初期招募健康受試者并讓其到場(chǎng)變得困難，且伴隨潛在風(fēng)險(xiǎn)。健康受試者無(wú)法直接從治療中獲益，也讓招募難度進(jìn)一步加大。為了應(yīng)對(duì)項(xiàng)目面臨的這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用以往研究、模型、模擬中收集得來(lái)的健康受試者數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了許多虛擬健康對(duì)照組。與傳統(tǒng)研究方法相比，這種方法產(chǎn)生的群體差異評(píng)估結(jié)果更為穩(wěn)健5。此外，由于減少招募一個(gè)對(duì)照組，這種方法不僅緩解招募健康受試者的壓力，也顯著節(jié)省了成本和時(shí)間。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 定量藥理學(xué)如何能進(jìn)一步與定量系統(tǒng)藥理學(xué)整合，以加深我們對(duì)疾病機(jī)制和藥物作用的理解？

Cynthia J. Mussante教授：在輝瑞，我們是最早將定量系統(tǒng)藥理學(xué)和定量藥理學(xué)部門(mén)合并的公司之一，因?yàn)槲覀兿嘈艑⒉煌椒ńY(jié)合在一起能帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。真正的突破發(fā)生在你將人員聚集在一起，討論他們的方法、他們?cè)跀?shù)據(jù)集中用模型觀察到的現(xiàn)象，然后整合這些知識(shí)來(lái)為決策提供信息。

從技術(shù)上講，這兩個(gè)領(lǐng)域都采用基于群體的視角。QSP側(cè)重于虛擬人群，而定量藥理學(xué)是關(guān)于群體方法。在定量藥理學(xué)中，我們研究?jī)?nèi)在和外在因素如何影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并將這些協(xié)變量納入模型以理解不同患者群體的給藥方案和治療反應(yīng)。從這些分析中產(chǎn)生的見(jiàn)解可以直接應(yīng)用于QSP，以開(kāi)發(fā)虛擬人群、在新人群中測(cè)試新場(chǎng)景，并對(duì)我們?nèi)狈?shù)據(jù)的領(lǐng)域進(jìn)行預(yù)測(cè)。

關(guān)鍵區(qū)別在于，定量藥理學(xué)是分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)集。而QSP則是利用從這些數(shù)據(jù)集中提取的現(xiàn)有知識(shí)，并結(jié)合我們對(duì)機(jī)制和疾病的理解，對(duì)我們尚未測(cè)試過(guò)的領(lǐng)域進(jìn)行預(yù)測(cè)。BCMA是一個(gè)很好的例子；我們有一些低頻給藥的臨床數(shù)據(jù)，模型則提供了額外的支持性證據(jù)。對(duì)于Paxlovid，我們沒(méi)有患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，但模型預(yù)測(cè)了不同給藥場(chǎng)景下的反應(yīng)情況，給了我們推進(jìn)五天療程方案的信心。綜合所有這些方法，融合兩者的知識(shí)，然后推進(jìn)到未探索的領(lǐng)域，這給我們帶來(lái)了真正的新見(jiàn)解。

如需了解更多案例及詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱近期發(fā)表的相關(guān)學(xué)術(shù)論文6。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 我的理解是，對(duì)于一些復(fù)雜疾病或我們認(rèn)知有限的疾病，QSP是否真的能增加價(jià)值并幫助我們解決問(wèn)題？

Cynthia J. Mussante教授：正確。它不僅在我們?nèi)狈斫獾募膊≈杏袔椭?，也在我們未在臨床測(cè)試過(guò)的場(chǎng)景中有幫助。通常，我們通過(guò)運(yùn)行臨床試驗(yàn)（例如，不同的給藥組、不同的患者群體）來(lái)確認(rèn)假設(shè)。QSP幫助我們預(yù)測(cè)那些患者或新治療方案下的結(jié)果，以給予我們信心。希望有一天，我們將完全不需要進(jìn)行其中一些臨床試驗(yàn)。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 最后，我想邀請(qǐng)您對(duì)我們的讀者說(shuō)幾句話。我們的大多數(shù)讀者是剛剛踏入行業(yè)、開(kāi)始職業(yè)生涯的年輕藥師。您有什么想分享來(lái)鼓勵(lì)他們學(xué)習(xí)更多、不斷進(jìn)步嗎？

Cynthia J. Mussante教授：當(dāng)然。我們正在真正投入的一個(gè)領(lǐng)域是定量醫(yī)學(xué)。這涉及將我們?cè)诙克幚韺W(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)中所做的工作，并將患者納入決策過(guò)程。我們開(kāi)發(fā)這些模型的最終目的是為了患者，通過(guò)為藥物劑量、說(shuō)明書(shū)和治療方案提供信息。我們現(xiàn)在真正想做的是整合患者的體驗(yàn)，并將他們帶入決策過(guò)程。

年輕的藥師和臨床一線的藥師能真正幫助我們理解這一點(diǎn)。我們可能認(rèn)為一個(gè)給藥方案是好的，但藥師才是與患者及其家庭交談的人。我們?nèi)绾文芨行У嘏c醫(yī)院環(huán)境中的同事合作，與在診所治療患者的同事合作，將他們的見(jiàn)解與模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)相結(jié)合，從而真正將患者帶入決策過(guò)程？

我想對(duì)藥學(xué)學(xué)生、藥學(xué)博士和新的哲學(xué)博士們說(shuō)，請(qǐng)擁抱定量醫(yī)學(xué)和這些方法。您自己不需要成為建模專(zhuān)家；您只需要邀請(qǐng)您的定量領(lǐng)域同事來(lái)幫助做出那些決策。最終，我們都希望為患者提供最好的體驗(yàn)。

聲明：Dr. Musante在本次采訪中表達(dá)的觀點(diǎn)僅代表她個(gè)人，并不一定反映輝瑞公司或國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)的觀點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

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