蛋白質結構研究，是結束還是開始？——吳家睿談蛋白質結構研究的轉折與未來 | 錨點

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INTERVIEW

蛋白質是生命最重要的物質，直接關系到每個人的生老病死。恩格斯有句名言：生命是蛋白體的存在方式。

歷史上有不少學者因研究蛋白質而榮膺諾貝爾獎，最近的例子就是收獲2024年諾貝爾化學獎的三位科學家，即大衛·貝克（David Baker）、德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·江珀（John M. Jumper）。三人在蛋白質三維結構設計與預測方面做出了變革性的貢獻。以AlphaFold為代表的人工智能（AI）預測工具被認為解決了困擾生物學界五十年的難題：如何僅根據氨基酸序列就精確預測蛋白質的復雜三維結構？

伴隨這場變革而來的疑問是：蛋白質結構研究是否已走到盡頭？傳統上，確定蛋白質的三維結構是個離不開艱辛實驗的漫長過程，AlphaFold卻將它變為電腦上的快速計算，因此不難理解為什么許多人會懷疑蛋白質結構研究的未來。

位于上海張江的國家蛋白質科學研究（上海）設施是我國開展蛋白質結構與功能研究的重要平臺，依托中國科學院上海高等研究院建設，也是全球生命科學領域首個綜合性的大科學裝置。吳家睿研究員現擔任該機構的主任。他在本期《錨點》欄目中暢談了蛋白質結構研究的盡頭、轉折與存在“不確定性”的未來。

吳家睿

國家蛋白質科學研究（上海）設施主任

Q：科學界有種說法叫作“核酸搭臺，蛋白質唱戲”，用來比喻核酸承載著遺傳密碼，負責確定氨基酸序列，而蛋白質負責完成大部分的生命活動。

A：

沒錯。不妨做個對比：工業過程涉及大量催化反應，這些反應所需的催化劑往往在高溫、高壓條件下才可高效發揮作用；而我們人體內的環境是穩定且獨特的，主要包括37攝氏度左右的常溫和一個大氣壓的常壓——許多工業催化劑在這樣的條件下催化效率極低，生命體內的酶（多數為蛋白質）卻可于常溫常壓下催化多種多樣的生化反應。

生化反應需要酶的催化才能在生物體內高效、有序地進行，而持續、有序的生化反應是生命活動的基礎。比如此時正在對話的你我，就需要為說話這一運動動用諸多化學物質，涉及大量信號分子……這些生化反應與我們體內的蛋白質密切相關。

人類基因組擁有約30億個堿基對，但其中只有很小一部分直接用于制造蛋白質，其他序列大都從事“服務型”“控制類”工作，參與決定以怎樣的方式制造蛋白質、如何才能多造點蛋白質以及何時能制造出何種蛋白質，進而在基因表達調控中發揮重要作用。

這就是“基因搭臺，蛋白質唱戲”。

Q：從某種意義上說，蛋白質才是主角。

A：

可以這么認為。蛋白質是全世界科學家需要高度關注的核心角色。

Q：您任職于國家蛋白質科學研究（上海）設施。我在你們的官網上看到一項很吸引人的成果——2024年9月，饒子和院士等人在《科學》（Science）雜志發表的研究揭示了乙肝病毒表面抗原的三維結構，堪稱破解了困擾學界半個世紀的謎題。這到底是什么級別的成果呢？能否再介紹一些其他代表性成果？

A：

人體如果感染肝炎，后期可能發展為肝癌。肝炎病毒難題是人類必須攻克的。

我們知道，蛋白質的功能由其三維結構決定。因此，成功解析乙肝病毒表面抗原的三維結構意味著我們能以此洞察乙肝病毒識別、結合宿主肝細胞表面受體的分子原理，具有重要意義。

不同類型的肝炎病毒，其表面蛋白不一樣，這就有點像新冠病毒。新冠病毒表面有向外伸展、猶如天線的刺突蛋白。它們是病毒入侵宿主的關鍵，負責識別宿主細胞表面的受體蛋白ACE2，而之所以能識別、結合，是因為刺突蛋白與受體蛋白ACE2形狀匹配、彼此吻合。

從這個角度來看，了解刺突蛋白的三維結構非常重要。新冠病毒出現后，有科學家團隊迅速利用我們這里的設施解析出刺突蛋白的結構。接著，我們就能探討該用怎樣的藥物來阻斷刺突蛋白結合ACE2的過程。因為，許多小分子藥物的作用靶標都是蛋白質。蛋白質有空間形狀，化學小分子也有形狀，二者若是可以匹配結合，小分子就能影響（抑制或增強）蛋白質的功能。

當然，除了刺突蛋白，新冠病毒還有其他關鍵蛋白質，比如對復制病毒而言非常重要的水解酶。饒老師及其團隊借助我們的設施解讀了新冠病毒水解酶的結構。此外，他們還與中國科學院上海藥物研究所的蔣華良院士（已故）合作，研制出用于治療新冠病毒感染的新藥——先諾欣。2024年，先諾欣成為國內首款獲得常規批準的口服抗新冠病毒藥物。可以說，蛋白質結構研究在藥物研發領域也是意義重大。

然而，刺突蛋白之所以很快就被解析出來，是因為它相對簡單。乙肝病毒的表面抗原蛋白則有著非常復雜的結構。

Q：為什么說它復雜？是因為這種蛋白質體積比較大嗎？

A：

乙肝病毒表面抗原蛋白不僅體積大，而且并非單體蛋白，它是由多條肽鏈協同折疊、組裝而成的更大的復合物。這類復合物的形成過程和精確形態一直是難解之謎。許多科學家很早就開始尋找答案，試圖破解該謎題，其中就包括饒老師。所以，后來才有了“半個世紀的謎題”這一說法。

當然，這可不是說饒老師研究乙肝病毒表面抗原蛋白的結構研究了五十年！（輕聲笑）我的意思是，從最早發現乙肝病毒表面抗原，到2024年他發表那項成果，中間隔了大約五十年。

Q：關于蛋白質結構研究，您和您所在的國家蛋白質科學研究（上海）設施近期有什么計劃？

A：

從20世紀50年代到今天，蛋白質結構研究都以“靜態的”為主。換言之，我們現在所能看到的蛋白質結構都是靜態的，而靜態則意味著還不夠真實。《細胞》（Cell）雜志2024年曾刊載一篇文章，題為“結構是美麗的，但可能不是真實的”（Structure is beauty, but not always truth），說的就是靜態結構研究的問題。

事實上，研究蛋白質動態結構才是當前該領域最具挑戰性的課題。如果說結構是生命科學的皇冠，那么動態結構就是皇冠上的明珠。現在大家都渴望觸及甚至摘下那顆明珠。

用于預測蛋白質三維結構的AI工具AlphaFold雖然無比強大，但其預測結果也是偏靜態的，因為其利用的蛋白質結構數據庫所存儲的數據皆為靜態。

Q：輸入靜態結構數據，輸出靜態預測結果。

A：

所以，對國家蛋白質科學研究（上海）設施來說，一方面，我們要著力提升設備性能，積極開展動態研究；另一方面，我們要建立動態數據庫，從而訓練出動態預測工具。我其實已經給這個新工具起好名字了，叫DynamicFold——動態折疊！（對話雙方哈哈大笑）

我們會與從事AI研究的團隊合作，研發動態的AI技術。舉例來說，我們目前正在跟一家研發超級計算機、專門做分子動力學研究的公司合作。這種計算機擁有一種非常先進的芯片——既非CPU也非GPU——我們稱之為MaPU。這里的Ma是mathematics（數學）的縮寫。

MaPU芯片是我國獨立自主研發的成果。搭載MaPU芯片的計算機能基于對現有數據的分析開展模擬，產出大量的動態數據。這些動態數據既能通過已有設備進行驗證，也能成為未來動態數據庫的重要基礎。

基于上述種種，我們有理由期待超越AlphaFold的新工具的出現。著眼于靜態數據的AlphaFold雖然能預測兩億多個蛋白質結構，但學界已經證明，它輸出的很多預測結果不同于實驗者用儀器設備測定的結果。

Q：此話怎講？我聽說AlphaFold預測得很準啊！相比之下，您與合作者們正在推進的動態研究工作具備哪些優勢呢？

A：

實際上，AlphaFold的準確僅限于某些方面。

無論研究靜態結構還是動態結構，AI預測的結果終究需要經過實驗檢驗。當然，通過實驗設備獲取的新數據也可服務于AI的發展。國家蛋白質科學研究（上海）設施不僅給得出數據，還有實驗設備，因此同時具備預測、檢驗的能力。這意味著我們的工作不僅能聚焦動態研究本身，也可以整合不同領域的技術，促成未來蛋白質動態研究的閉環，開拓科研新范式。

除了圍繞這個閉環，我們也將打造從結構研究到設計再到生產的第二個閉環。

大衛 · 貝克等人研發的AI工具能設計出海量蛋白質種類。《科學》（Science）雜志上的一篇文章表明，他們曾嘗試設計由不超過4個氨基酸連接而成的環肽；AI平臺雖然生成了一千多萬種全新的環肽候選分子，但其中真正用于實驗驗證的也就十幾種。研究人員沒有能力把AI設計的所有候選者都合成出來檢驗。

人體內的蛋白質合成都發生于細胞中。這一合成過程非常復雜。如今合成生物學領域涌現了一種新技術，名為“無細胞蛋白質合成”。另一家與我們合作的企業在這方面取得了重要進展。他們開發出一套方法：對酵母細胞內參與蛋白質合成的核心元件與關鍵酶系進行工程化改造，再將酵母擴大培養，進而獲得來自酵母細胞的工程化細胞提取物（含有核糖體、多種酶及一些其他物質）。

這種提取物即可作為蛋白質合成“工廠”。該工廠可放入試管，也可置于生物反應器內，用以規模化生產蛋白質。開始生產前，你需要向工廠提供設計指令，即DNA序列，以及用作原料的氨基酸與能量物質。系統啟動后，核糖體與酶會根據指令，將氨基酸連接成蛋白質。該工廠正常運轉一整天，能夠并行合成多達5000種蛋白質，如此高的“產能”基本可以跟上AI的設計速度了。

在我看來，這種工廠代表未來蛋白質研究設施可實現的第二個閉環。

Q：也就是說，AI不僅可以產生數據，也能幫助我們做合成。

A：

對！

Q：我們為本次訪談擬定了一個標題：“蛋白質結構研究，是結束還是開始？”對很多并未深入了解此行業的人來說，這個問題的答案似乎是“結束”，因為當他們看到AlphaFold預測蛋白質結構的能力那么強，人們基于冷凍電鏡技術觀察到的三維結構精細度又那么高，大概會認為這個領域要走到盡頭了。但從您剛剛的介紹來看，蛋白質結構研究其實已經增加了新的維度。

A：

沒錯，是有了新的探索維度。我們認為這個領域迎來了全新的開始，我們正在走出萬里長征的第一步。

Q：國際蛋白質結構數據庫（PDB）堪稱當前全球最權威、最完整的蛋白質三維結構數據庫。我國則有PDB China，即中國蛋白質結構數據庫，也是由咱們設施參與構建，且已成為PDB的成員。您認為PDB China對我國的蛋白質結構研究有何意義？它是否有助于避免我國陷入核心技術被“卡脖子”的困境？

A：

PDB不只是一個收集蛋白質結構數據的平臺，它也負責關于數據的審校工作。一位科學家想要在公開發表的論文中介紹某個蛋白質的空間結構，就必須先將數據遞交PDB，由其審校。

一直以來，美國、歐洲和日本都是PDB的核心成員，共同主導了PDB的發展。當然，我國學者經過不懈努力，也發展出了接軌PDB的審校技術。由此，中國才得以成為繼美國、歐洲和日本之后PDB的第四個成員。

針對核心技術被“卡脖子”的問題，我認為風險依然存在，畢竟PDB China在2022年才加入PDB，起步較晚，可能在某些環節受制于人。但是，我國的生命科學數據（尤其是蛋白質結構數據）規模較為龐大，這是一個重要優勢，使得我們能夠通過積極參與數據審校工作，加強與全球蛋白質結構數據庫的合作。PDB的一個重要策略就是數據共享。

PDB China雖已躋身國際數據舞臺，但這還不夠。更重要的是，我們得建立自己的生物學數據庫。回顧過去十年，就蛋白質結構數據而言，我們服務的中國科學家產出的數據是非常多的，但根據國際大科學設施的慣例，來我們這里的研究人員（更準確地說是項目負責人）做完項目后，通常可以帶走數據。

Q：啊，我們自己沒有保存嗎？

A：

對。鑒于此，我曾明確提出關于大科學設施開放共享的問題，一個是儀器設備的開放共享，另一個是大科學設施產生的數據的開放共享。當下已是AI時代，數據的重要性毋庸贅言。擁有屬于自己的數據庫，是我們走向未來的關鍵一步。

另外，我想強調的是，大家看到的PDB數據，實際上只是原始數據的冰山一角。為發表論文，研究人員會將一小部分可分析、可閱讀的最終數據提交至PDB，但還有很多原始數據并未公開。收集那些“沉寂”的原始數據并用于訓練AI，可能是意義更為重大的任務——我們完全有可能基于此訓練出全新的AI。從這個層面上來說，我們需要保存更多的原始科研數據。

2024年的諾貝爾化學獎，讓AlphaFold被熱議。它的訓練就依賴于大量的蛋白質結構數據庫。

長時間以來，我國發展結構生物學產出的全部結構數據均保存在由美國、歐洲和日本運營的PDB。2022年，中國蛋白質結構數據庫被PDB接受為成員，成為世界上第四個具備完整審校、存儲和分發功能的蛋白質結構數據庫。

2022年10月，中國蛋白質結構數據庫向全球發布由其審校注釋的首個蛋白質三維結構，未來預計將收錄超106萬條結構數據，其中近3萬條為人類相關蛋白質結構數據。這些數據對藥物輔助設計及人工智能參與蛋白質結構解析來說具有重要意義，也成為支撐中國生命科學及應用的關鍵戰略數據資源。

Q：這可是一項大工程！那些原始數據并非標準化的，首先要將其轉換至通用的格式，而這一步就相當困難。另一方面，數據所有權和使用權的界定也是一個問題。

A：

不僅是生物學數據，如今各行各業、各式各樣的數據都面臨如何共享的難題。怎樣利用好數據，同時又不損害數據貢獻者等多方的權益呢？目前看來，不妨借助一些最新的技術，比如區塊鏈技術或聯邦計算之類的隱私計算技術，以實現數據的“可用不可見”“可用不出門”。

如今政府部門越發重視大科學設施對國民經濟的支撐作用。我們也希望大科學設施不僅能支撐我國的科學研究，也能助力發展新質生產力。

Q：您認為蛋白質結構研究領域下一個亟待攻克的核心問題，或者說錨點，是什么？

A：

我認為是“不確定性”。

過去的科學給大家灌輸的多是一種決定論理念——我們會希望對自己認知的事物有某種絕對控制，覺得事物發展的軌跡理應可預測、不改變。但是實際上，越來越多的生命科學研究證明：生命活動充滿不確定性，總會被各種偶然、隨機的因素影響。

我們需要，也正在重新認識生命活動。此前我曾指出：生命的不確定性與研究人員的決定性思維之間的差距，是科學實踐最大的挑戰之一。擺在面前的問題是：對于不確定性的認知理解，能否融入具體研究工作？該怎樣融入？傳統的確定性方法又該如何適應存在不確定性的生命活動？

袁嵐峰

《錨點》科學對談人

-本文刊載于《世界科學》雜志2026年第5期“錨點”專欄；該專欄由《世界科學》編輯部和東方衛視《錨點》節目組聯合開發，《錨點》節目由中國科學技術大學科技傳播系副主任袁嵐峰研究員主持-

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