屢敗屢戰(zhàn)的CNS新藥研發(fā)，能否靠神經(jīng)炎癥打贏翻身仗？

中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS藥物的開發(fā)，絕對是創(chuàng)新領(lǐng)域的老大難！

有數(shù)據(jù)有真相，CNS藥物從一期臨床到上市的平均成功率僅為5.9%（在所有治療領(lǐng)域中排名倒數(shù)第四），平均獲批時間長達11.1年（排名第三長）。

如果再細分到阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，那戰(zhàn)況就更為慘烈。

幾十年來主流的治療假說一直專注于消除大腦中毒性蛋白質(zhì)聚集體（如β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白等） 。然而過去五年，這一假說卻深陷論文撤稿、無數(shù)次臨床失敗及獲批藥物備受爭議的泥潭。

同時CNS是全球疾病負擔(dān)的主要原因，不僅對病人是一種極大的折磨，對病人的家屬們都是一項極重的負擔(dān)（這個懂得都懂）！

面對如此研發(fā)困境，如此強的未被滿足的臨床需求，CNS新藥研發(fā)的下一個突破口在哪？

胖貓之前的文章里其實多多少提到了這個方向上的靶點（JAK、TREM2、NLRP3），還是有一個方向可能會有點戲，靶向大腦免疫系統(tǒng)！

01

CNS新藥研發(fā)之難！

大腦作為一個特殊器官，給新藥開發(fā)設(shè)置了重重路障。

血腦屏障BBB：這是一個極其嚴(yán)格的屏障系統(tǒng)，據(jù)估計，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物中只有2%的小分子和不到1%的靜脈注射抗體能穿透它進入大腦。

組織復(fù)雜性與缺乏模型：大腦擁有數(shù)百億個神經(jīng)元和數(shù)萬億個動態(tài)連接。

目前我們極度缺乏能準(zhǔn)確模擬人復(fù)雜神經(jīng)疾病的動物模型，大量在小鼠身上起效的藥物，在人體一測試根本不是那么回事兒。

不可逆損傷：成熟神經(jīng)元不可再生。很多患者在出現(xiàn)明顯癥狀時，大腦已發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)損傷。此時再用藥，為時已晚。

缺乏生物標(biāo)志物：與腫瘤或免疫疾病不同，CNS疾病很難通過簡單的抽血來找到可靠的生物標(biāo)志物，這讓臨床試驗不僅漫長，而且是盲猜！

02

資本退潮下的例外

因為上述的極高風(fēng)險，在2009年至2014年間，各大MNC曾爆發(fā)過一波CNS管線的大撤退。

安進、輝瑞、阿斯利康等巨頭紛紛宣布削減甚至終止神經(jīng)科學(xué)的早期研發(fā)。

然而，在安進2019年宣布退出神經(jīng)研發(fā)的聲明中，有這樣一句極其引人注目的例外，“經(jīng)過對研發(fā)管線的仔細評估……我們決定終止神經(jīng)科學(xué)研究和早期開發(fā)項目，但以‘神經(jīng)炎癥’為中心的項目除外。”

砍掉了絕大部分早期項目，卻唯獨給神經(jīng)炎癥開了綠燈，這背后絕對有貓膩！

03

從副產(chǎn)物到核心驅(qū)動力

過去普遍認為，大腦的神經(jīng)炎癥只是蛋白質(zhì)聚集（如淀粉樣蛋白斑塊）引發(fā)的副產(chǎn)物。

但現(xiàn)在的觀念正在發(fā)生深刻變化：神經(jīng)炎癥不僅是結(jié)果，更是推動神經(jīng)退行性變的核心驅(qū)動力和觸發(fā)因素！

大腦中存在兩類關(guān)鍵的原生免疫細胞，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。在健康狀態(tài)下，它們負責(zé)清理碎片、修剪神經(jīng)突觸。

但在AD或PD的大腦中，遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致這些細胞功能失調(diào)。

它們不僅不再清理垃圾，反而釋放大量炎癥因子，錯誤地攻擊健康的神經(jīng)元。

這引發(fā)了一個可怕的炎癥-神經(jīng)元死亡-更多炎癥的自我延續(xù)死循環(huán)。

同時，慢性炎癥還會破壞血腦屏障，讓外周免疫細胞趁虛而入，造成更大的破壞。

因此，如果能讓這些大腦免疫細胞冷靜下來，恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，就有可能從根本上阻斷疾病的惡化。

04

靶向神經(jīng)炎癥的領(lǐng)頭羊

目前，有多個藥物靶點（例如、、LRRK2、、NEK7、C1q、KCNK13、S1P-R）正在進行針對神經(jīng)退行性疾病治療的臨床試驗。許多靶點的目的是減少慢性炎癥，并促使小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞從過度激活的表型重定向為穩(wěn)態(tài)表型。

其中幾款候選藥物值得關(guān)注：

（1） TYK2/JAK1 抑制劑：Biohaven的BHV-8000

這個項目的聰明之處在于借力打力。JAK1和TYK2靶點已經(jīng)在自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）中被充分驗證。

上面那個圖還挺直觀的，帕金森病的惡化是由大腦（中樞神經(jīng)）和身體（外周免疫）共同驅(qū)動的“炎癥惡性循環(huán)”造成的。

無論是腦內(nèi)還是體外釋放的炎癥因子，最終都必須通過激活 TYK2/JAK1 這一核心信號樞紐來發(fā)揮破壞作用。

BHV-8000 通過精準(zhǔn)阻斷 TYK2/JAK1 靶點，強行打破了這一死循環(huán)，實現(xiàn)了對中樞和外周炎癥的雙重打擊，有望從根本上遏制疾病進展。

目前該項目在I 期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了極高的安全性、超強的穿透力和完美的24小時長效覆蓋。

（2） TREM2 激動劑：賽諾菲的6億美元重注

TREM2是小膠質(zhì)細胞表面的一個受體，它的變異是阿茲海默癥最強的遺傳風(fēng)險因素之一。

激活它，可以促進小膠質(zhì)細胞吃掉有害蛋白斑塊。

雖然此前多家抗體藥物在該靶點上折戟（因為可溶性TREM2會像誘餌一樣消耗掉抗體），但2025年諾菲斥資6億美元收購了，獲得了其處于I期臨床的口服小分子TREM2激動劑。

這個靶點目前沒啥管線，有興趣的小伙伴可以沖一把。

（3） LRRK2 抑制劑：巨頭云集

LRRK2激酶的過度激活會阻礙腦內(nèi)廢物的清除，導(dǎo)致有害蛋白積累并引發(fā)炎癥。

目前針對這個靶點，已經(jīng)有各種不同的modality的玩家進場了啊。Biogen、Arvinas、Ionis，這些不同領(lǐng)域的佼佼者都已經(jīng)在這個靶點上排兵布陣了。

05

破局之道

靶向神經(jīng)炎癥為整個行業(yè)提供了一套極具可行性的新戰(zhàn)術(shù)思維。

抄免疫藥物的作業(yè)，CNS藥物開發(fā)可以大量借用自身免疫/腫瘤免疫領(lǐng)域過去三十年積累的靶點知識和生物標(biāo)志物。

研究發(fā)現(xiàn)，外周免疫信號在穿過受損的血腦屏障時也會加劇腦部疾病。

這意味著，未來或許可以通過在外周抑制免疫反應(yīng)來治療CNS疾病，從而徹底繞開BBB這個大難題。

一旦調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的機制被驗證，可能不僅能用于AD和PD，還可能造福多發(fā)性硬化癥、甚至自閉癥譜系障礙等廣大患者群體。

這聽起來有點令人興奮但懸在頭頂?shù)慕K極問題是阻斷炎癥反饋循環(huán)，是只能減緩疾病，還是能真正逆轉(zhuǎn)損傷、促進神經(jīng)再生？

這還需要更多數(shù)據(jù)來解答這個問題。

可以肯定的是，一旦神經(jīng)炎癥這一治療假說在晚期臨床中取得決定性勝利，將徹底改寫神經(jīng)退行性疾病的治療格局。

大有引爆CNS賽道的下一個黃金十年的潛力。