TSLP靶點(diǎn)，一路狂奔

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

在 “舊王” 修美樂走下神壇后，賽諾菲的 Dupixent 憑借強(qiáng)勁的市場(chǎng)表現(xiàn)，已然坐穩(wěn)新一代自免 “藥王” 之位。然而，就在 Dupixent 如日中天之際，一位實(shí)力強(qiáng)勁的挑戰(zhàn)者已悄然崛起。

安進(jìn)與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的全球首款 TSLP 單抗 Tezspire，商業(yè)化表現(xiàn)堪稱炸裂，上市第三年便躋身 “十億美元分子” 行列。2025 年全年，Tezspire 銷售額達(dá)到 18.04 億美元，同比增長(zhǎng)約 48%，增長(zhǎng)勢(shì)頭極為迅猛。

圖：Tezspire歷史銷售一覽，來源：錦緞研究院

更值得注意的是，Tezspire 目前僅獲批重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）兩大適應(yīng)癥，最具市場(chǎng)潛力的慢性阻塞性肺?。–OPD）尚未落地。一旦 COPD 適應(yīng)癥順利獲批，TSLP 靶點(diǎn)的整體市場(chǎng)空間將被徹底打開。

TSLP，極有可能成為繼 IL-4Rα、IL-23 之后，自身免疫領(lǐng)域下一個(gè)現(xiàn)象級(jí)靶點(diǎn)。以TSLP藥物為核心資產(chǎn)的Windward公司，在5月5日完成新一輪1.65億美元的交叉輪融資，彰顯了這一靶點(diǎn)的市場(chǎng)熱度。

01

Tezspire爆發(fā)

TSLP 靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)可追溯至 1994 年。Friend 等人在小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種可促進(jìn) B 細(xì)胞成熟的新型細(xì)胞因子，并將其命名為 TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）。但在此后八年里，這一靶點(diǎn)并未受到廣泛關(guān)注。

直到 2002 年，Soumelis 等人首次在人氣道上皮細(xì)胞中檢測(cè)到 TSLP 表達(dá)，并揭示其可直接激活樹突狀細(xì)胞、介導(dǎo) 2 型免疫反應(yīng)，為后續(xù)研究奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。2010 年，貝納羅亞研究所 Steven F. Ziegler 團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)闡明了 TSLP 通過觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)哮喘等過敏性疾病的機(jī)制，TSLP 由此正式成為呼吸與自免領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)。

從作用機(jī)制來看，TSLP 是氣道上皮細(xì)胞在過敏原、病毒、煙霧等刺激下釋放的核心上游因子。它與樹突狀細(xì)胞表面受體結(jié)合后，激活 STAT、MAPK 等多條信號(hào)通路，啟動(dòng)并放大 2 型炎癥反應(yīng)，促進(jìn) IL-4、IL-5、IL-13 等關(guān)鍵炎癥因子釋放，最終誘發(fā)疾病。研究還顯示，病毒感染引發(fā)的 TSLP 過量表達(dá)，會(huì)直接加重 COPD 急性發(fā)作，進(jìn)一步凸顯其在氣道炎癥中的核心地位。

TSLP 之所以被寄予厚望，核心在于其炎癥上游節(jié)點(diǎn)的獨(dú)特定位。與靶向 IL-4、IL-5、IL-13 等下游單一細(xì)胞因子的藥物不同，阻斷 TSLP 可在炎癥瀑布反應(yīng)啟動(dòng)階段即進(jìn)行干預(yù)，對(duì)多通路驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜炎癥實(shí)現(xiàn)更廣泛、更根本的抑制。這一理論優(yōu)勢(shì)，在 Tezspire 身上得到了臨床與商業(yè)的雙重驗(yàn)證。

圖：TSLP作用機(jī)制，來源：銀河證券

2021 年 12 月，Tezspire 獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)、也是目前唯一獲批的 TSLP 單抗，首批適應(yīng)癥為 12 歲及以上青少年及成人重度哮喘的輔助維持治療。2022 年，該藥相繼在瑞士、歐盟等地獲批；2025 年，Tezspire 再獲 FDA 批準(zhǔn)，擴(kuò)展至 12 歲及以上人群控制不佳的CRSwNP，市場(chǎng)版圖持續(xù)擴(kuò)大。

商業(yè)化層面，Tezspire 的表現(xiàn)一路走高：上市首年銷售額即突破 1 億美元；2024 年躋身 “十億美元分子”，全年收入 12.19 億美元；2025 年同比增長(zhǎng) 48%，銷售額達(dá) 18.04 億美元，成為自免與呼吸領(lǐng)域增長(zhǎng)最快的重磅藥物之一。

02

COPD：決戰(zhàn)之地

Tezspire 的野心遠(yuǎn)不止哮喘與 CRSwNP。安進(jìn)與阿斯利康正在持續(xù)拓展適應(yīng)癥，充分釋放這一上游靶點(diǎn)的潛力。目前，該藥針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）的 III 期研究、5–12 歲兒童哮喘的研究均在推進(jìn)中。而在所有在研適應(yīng)癥里，最受市場(chǎng)矚目的無疑是COPD。

COPD 是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，全球患者超 3.8 億，每年致死約 320 萬人，是僅次于心腦血管疾病與癌癥的第三大死因。在中國(guó)，40 歲以上人群患病率達(dá) 13.7%，患者規(guī)模近 1 億，已成為與高血壓、糖尿病并列的重大慢性病。

過去三十年間，COPD 治療以吸入三聯(lián)療法（ICS+LABA+LAMA）為主，雖能緩解癥狀，但僅對(duì) 20%–30% 的嗜酸粒細(xì)胞表型患者有效，且副作用明顯，存在巨大未滿足臨床需求。目前全球已有兩款 COPD 生物制劑獲批：賽諾菲 的Dupixent（限血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μL 患者）、GSK的Nucala（限血嗜酸性粒細(xì)胞≥150/μL 患者）。一旦 Tezspire 成功拿下 COPD，TSLP 靶點(diǎn)將正式邁入百億美元級(jí)別市場(chǎng)，市場(chǎng)天花板被徹底打開。

Tezspire 在 COPD 領(lǐng)域的研發(fā)已進(jìn)入關(guān)鍵沖刺階段。其 IIa 期 COURSE 研究顯示，盡管總體人群急性加重年化率較安慰劑降低 17% 未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在預(yù)設(shè)亞組中：血嗜酸性粒細(xì)胞≥150/μL：急性加重率顯著降低 37%；血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μL：降低幅度達(dá) 46%。這為 III 期研究明確了精準(zhǔn)人群策略。

基于此，安進(jìn)與阿斯利康已啟動(dòng)III 期 EMBARK 研究，聚焦血嗜酸性粒細(xì)胞≥150/μL 人群，以 52 周年化急性加重率為主要終點(diǎn)，計(jì)劃入組近千例患者，在全球多中心同步推進(jìn)。若結(jié)果積極，Tezspire 在 COPD 的適用人群有望超越 Dupixent。

全球龍頭領(lǐng)跑的同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企也在加速布局 TSLP 單抗的 COPD 管線，康諾亞、博奧信、恒瑞醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥等均已切入這一賽道。

圖：TSLP單抗國(guó)內(nèi)COPD臨床進(jìn)度，來源：西部證券

荃信生物、博奧信、康諾亞的TSLP單抗均已進(jìn)入COPD適應(yīng)癥的臨床二期，為國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)度領(lǐng)先的管線。恒瑞 SHR-1905雖整體臨床進(jìn)度領(lǐng)先，但COPD適應(yīng)癥卻開展較慢，在2024 年 5 月才批準(zhǔn)開展COPD臨床試驗(yàn)。

和鉑醫(yī)藥與科倫博泰合作開發(fā)的 HBM9378，則以全人源、長(zhǎng)效化形成差異化，半衰期更長(zhǎng)、免疫原性更低，支持皮下給藥，具備 Best-in-class 潛力。近日，HBM9378公布了首次人體I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，觀察到良好安全性和延長(zhǎng)的半衰期特征，為進(jìn)一步評(píng)估該療法在嚴(yán)重免疫性疾病中的療效提供了支持。

可以說，誰能率先拿下 COPD，誰就能主導(dǎo) TSLP 賽道的未來格局，也才有真正挑戰(zhàn) Dupixent 的底氣。

03

Dupixent 最具威脅的對(duì)手

從哮喘、CRSwNP 到即將打開的 COPD 百億市場(chǎng)，TSLP 的臨床與商業(yè)價(jià)值持續(xù)兌現(xiàn)，以 Tezspire 為代表的 TSLP 單抗，已然成為 Dupixent 在呼吸與自免領(lǐng)域最硬核的挑戰(zhàn)者。

依托 IL-4Rα 靶點(diǎn)的廣譜阻斷效應(yīng)，Dupixent 圍繞 2 型炎癥布局近 9 個(gè)跨科室、跨年齡段適應(yīng)癥，上市近十年仍保持高增長(zhǎng)，2024 年正式接替修美樂成為新一代 “自免藥王”。而TSLP單抗之所以能對(duì)它形成威脅，核心在于其上游機(jī)制的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

Dupixent通過阻斷IL-4Rα抑制IL-4和IL-13通路，但對(duì)IL-5無直接作用；而TSLP位于炎癥上游，阻斷后可同時(shí)抑制IL-4、IL-5、IL-13等多條通路。因此，Tezspire能同步降低嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO（呼出氣一氧化氮）和IgE，而Dupixent雖可降低后兩者，卻可能引起血嗜酸性粒細(xì)胞一過性升高。

在適應(yīng)癥布局上，TSLP 與 IL-4Rα 高度重疊，均覆蓋哮喘、CRSwNP、EoE 及戰(zhàn)略級(jí)賽道 COPD。在已上市的哮喘與 CRSwNP 領(lǐng)域，Dupixent 憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)占據(jù)主流，但需依賴生物標(biāo)志物篩選患者；而 TSLP 單抗從源頭阻斷炎癥，不受特定標(biāo)志物限制，可覆蓋更廣泛人群，為傳統(tǒng)治療應(yīng)答不佳的患者提供新選擇。

在 COPD 領(lǐng)域，Dupixent 作為首個(gè)生物制劑，人群嚴(yán)格限定于血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μL 的 2 型炎癥表型，覆蓋范圍有限；而 Tezspire 瞄準(zhǔn)≥150/μL 更寬泛人群，IIa 期已顯示明確的急性加重預(yù)防獲益，未來有望實(shí)現(xiàn)人群突破。

更具顛覆性的是，TSLP 賽道已向雙抗、三抗升級(jí)，有望徹底改寫競(jìng)爭(zhēng)格局。通過同時(shí)阻斷 TSLP 與另一關(guān)鍵炎癥因子，可實(shí)現(xiàn) “1+1>2” 的療效。

其中，TSLP/IL-13 雙抗被視為最具潛力方向。賽諾菲自研的 Lunsekimig 在 1b 期臨床中表現(xiàn)突出：FeNO 下降 40.9%，優(yōu)于 Dupixent（27%）與 TSLP 單抗歷史數(shù)據(jù)，嗜酸性粒細(xì)胞亦下降 40%。目前該藥正在開展哮喘 II 期研究，未來不排除拓展至 COPD。

這類雙抗不僅能強(qiáng)化 TSLP 在呼吸領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，還可向特應(yīng)性皮炎等自免疾病延伸，直接對(duì)標(biāo) Dupixent 的全適應(yīng)癥版圖。輝瑞更進(jìn)一步，開發(fā)了 IL-4/IL-13/TSLP 三抗 PF-07275315，已進(jìn)入特應(yīng)性皮炎 II 期臨床。

國(guó)內(nèi)藥企同樣快速跟進(jìn)：康諾亞 CM512（TSLP/IL-13）多項(xiàng) II 期進(jìn)行中；信達(dá) IBI3002（TSLP/IL-4Rα）達(dá)到Ib 期臨床；和鉑 HBM7575（TSLP + 未公開靶點(diǎn)）在2026 年 3 月獲批特應(yīng)性皮炎臨床。

從 Tezspire 的商業(yè)爆發(fā)，到 COPD 戰(zhàn)場(chǎng)的白熱化競(jìng)爭(zhēng)，再到雙抗、三抗等下一代療法涌現(xiàn)，TSLP 的價(jià)值正在被層層解鎖。對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企而言，恒瑞、和鉑、康諾亞等的布局，不僅是對(duì)全球前沿靶點(diǎn)的快速跟進(jìn)，更是以差異化創(chuàng)新參與全球競(jìng)爭(zhēng)的重要機(jī)遇。

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