胰腺癌治療新突破！天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院郝繼輝/高松/余俊團隊發(fā)現(xiàn)導致免疫抑制和治療抵抗的關鍵元兇

近日，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院郝繼輝/高松/余俊團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一項最新研究，為胰腺導管腺癌（PDAC）這一“癌王”帶來了新的免疫治療希望。研究首次發(fā)現(xiàn)了一群表達GPR34蛋白的“損傷相關巨噬細胞”是導致腫瘤免疫抑制和治療抵抗的關鍵元兇。研究進一步揭示，使用GPR34拮抗劑，能夠有效阻斷該信號軸，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，并在臨床前模型中顯著增強化療及靶向藥“索凡替尼”的抗腫瘤效果。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對胰腺癌的聯(lián)合免疫新策略提供了強有力的理論依據和極具潛力的新靶點。

單細胞RNA測序揭示化療聯(lián)合索凡替尼治療后胰腺癌的細胞組成

研究背景：胰腺癌的免疫抑制與治療困境

胰腺導管腺癌（PDAC）是全球最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，其預后極差，長期困擾著腫瘤學界。這種糟糕的局面很大程度上歸因于PDAC腫瘤內部異常復雜且高度免疫抑制的微環(huán)境。在這個微環(huán)境中，腫瘤相關巨噬細胞扮演了“指揮官”的角色，它們通過集落刺激因子1（CSF-1）及其受體（CSF-1R）軸等信號大量募集和活化，極化為促腫瘤的M2型，構筑起一道堅實的免疫堡壘，不僅幫助腫瘤生長轉移，還導致化療、免疫治療等多種手段失效。

關鍵發(fā)現(xiàn)：GPR34+ 損傷相關巨噬細胞

隊列與體外研究揭示GPR34在巨噬細胞中的作用

為了破解抵抗之謎，研究團隊開展了一項綜合性研究。他們對接受索凡替尼聯(lián)合化療新輔助治療后手術的胰腺癌患者的腫瘤樣本進行了高精度的單細胞RNA測序分析。通過對比治療響應者與無響應者的腫瘤免疫微環(huán)境，一個關鍵的差異浮出水面：在無響應者體內，一群特殊的巨噬細胞亞群比例顯著更高。

深入分析顯示，這群巨噬細胞高表達一種名為GPR34的受體，并且其基因特征與損傷應答、溶酶體活動和清除凋亡細胞密切相關。因此，研究人員將其定義為“GPR34+ 損傷相關巨噬細胞”。多重免疫熒光、流式細胞術以及外部數(shù)據庫分析均證實，GPR34蛋白特異性地高表達于這群巨噬細胞中，且其富集程度與患者體內CD8+ T細胞耗竭、免疫抑制狀態(tài)及更短的無復發(fā)生存期和總生存期顯著相關。

巨噬細胞特異性敲除GPR34改善小鼠化療效果

機制解析：GPR34如何成為“幫兇”？

在巨噬細胞與CD8+ T細胞共培養(yǎng)體系中驗證GPR34功能

研究隨后利用條件性基因敲除小鼠模型（巨噬細胞特異性敲除Gpr34）和一系列體外實驗，層層深入揭示了GPR34驅動免疫抑制的完整鏈條：

• 感應損傷，啟動抑制：在腫瘤組織，尤其是化療導致細胞損傷后，會大量產生一種名為溶血磷脂酰絲氨酸（LysoPS）的脂質分子。LysoPS正是GPR34的天然配體。

• 激活軸心，雙重作惡：LysoPS與巨噬細胞上的GPR34結合后，激活PI3K-AKT信號通路。這產生了兩大后果：

• 促進凋亡：通過上調MerTK等受體，增強巨噬細胞吞噬凋亡腫瘤細胞的能力。

• 分泌耗竭因子：促使巨噬細胞大量分泌趨化因子CXCL16，直接導致浸潤的CD8+ T細胞功能耗竭。

• 瓦解“警報”，免疫沉默：被激活的“胞葬作用”帶來一個致命副作用。巨噬細胞在大量清理凋亡細胞碎片時，其溶酶體途徑被過度激活，意外地導致巨噬細胞自身表面用于向T細胞呈遞腫瘤抗原的關鍵分子MHC-I被降解。這使得CD8+ T細胞無法有效識別腫瘤抗原，徹底喪失了攻擊目標。

簡而言之，GPR34就像巨噬細胞的損傷感應器，一旦被腫瘤微環(huán)境中的損傷信號觸發(fā)，就通過促進清除凋亡細胞和分泌抑制性細胞因子，在幫助腫瘤“清理戰(zhàn)場”的同時，主動抑制和耗竭抗癌免疫主力軍，最終導致治療失敗。

LysoPS-GPR34調控巨噬細胞胞葬作用與炎性細胞因子分泌

巨噬細胞胞葬功能通過MHC-I影響抗原呈遞能力

治療突破：靶向GPR34，增效現(xiàn)有療法

GPR34拮抗劑增敏化療與索凡替尼

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團隊在胰腺癌臨床前小鼠模型中測試了GPR34小分子拮抗劑的療效。結果令人振奮：在單獨使用化療或索凡替尼的基礎上，聯(lián)合GPR34拮抗劑，能夠顯著抑制腫瘤生長，并延長小鼠的生存期。機制上，該拮抗劑有效阻斷了LysoPS-GPR34信號軸，減少了巨噬細胞的免疫抑制功能，提升了其抗原呈遞能力，并成功解除了CD8+ T細胞的耗竭狀態(tài)，從而協(xié)同增強了整體抗腫瘤免疫應答。此外，在患者來源的類器官-免疫細胞共培養(yǎng)模型中，也驗證了該聯(lián)合策略的有效性。

研究意義與未來展望

該研究首次系統(tǒng)性地揭示了GPR34+ 損傷相關巨噬細胞在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境形成及治療抵抗中的核心作用，并創(chuàng)新性地提出了靶向GPR34這一免疫治療新策略。同時，研究表明GPR34拮抗劑有望成為一種新型的免疫佐劑，與現(xiàn)有化療及靶向藥物聯(lián)用，打破胰腺癌的免疫抑制屏障，為患者帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02641-4

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