Nat Commun丨逆轉DNA損傷與細胞衰老：NIID新機制及ASO治療突破

神經元核內包涵體病（NIID）是由 NOTCH2NLC 基因中異常 GGC 重復擴增編碼的 polyG 蛋白引起的一種神經退行性疾病。然而， polyG 如何導致神經元功能障礙尚不明確。最新研究深入揭示了 polyG 通過破壞核仁穩態及三維染色質構象，誘導 DNA 損傷與細胞衰老的關鍵機制。

近 日， 鄭州大學第一附屬醫院神經內科史長河教授團隊與加州 大學爾 灣分校Albert R. La Spada教授團隊合作 在 Nature Communications 上發表題為 ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence 的研究論文。該研究利用NIID患者衍生模型和細胞轉染模型，揭示了polyG蛋白如何破壞核仁穩態和三維染色質結構并最終導致DNA損傷，同時證實靶向GGC重復序列的反義寡核苷酸能夠有效逆轉這些病理改變。

研究團隊發現，NOTCH2NLC基因中異常GGC重復擴增編碼的polyG蛋白的致病機制。polyG 蛋白含有內在無序區，能夠在細胞內形成聚集體，并特異性與核仁磷蛋白 NPM1 及核糖體 RNA 相互作用，優先結合 NPM1 。這種結合誘導 NPM1 由核仁向核質異位，從而破壞核仁的纖維中心和顆粒組分結構，引發核仁應激。

圖 1 ：致病性 polyG 誘導 NPM1 的核質異位 。

進一步研究發現， polyG 通過 NPM1 功能障礙顯著降低染色質結構蛋白 CTCF 和 RAD21 的表達。借助 Hi-C 測序，研究者在患者來源的 三維腦類器官 中首次揭示了全基因組范圍的染色質構象異常，包括大量 A/B 區室轉換、拓撲關聯結構域邊界模糊及染色質環強度減弱，這些改變直接影響了與核糖體功能、 DNA 損傷修復相關基因的表達。與此同時， polyG 誘導的核仁紊亂和染色質結構異常共同導致了基因組不穩定。在細胞和類器官模型中均檢測到顯著的 DNA 雙鏈斷裂標志物 p-γH2AX 升高，最終引發細胞衰老表型。單細胞 轉錄組 分析進一步證實， DNA 損傷應答和衰老相關信號通路在患者來源的神經元及神經前體細胞中廣泛上調，揭示了核仁 - 染色質 - 衰老軸 在 NIID 發病中的關鍵作用。

在治療方面，研究者設計了靶向 GGC 重復序列的反義寡核苷酸 ASO-GGC 。該 ASO 通過空間位阻機制特異性抑制 polyG 的翻譯，而不影響 NOTCH2NLC 自身蛋白的表達。在患者來源的神經元 和腦類器官 中， ASO-GGC 處理能夠有效降低 NPM1 和 p-γH2AX 水平，恢復 CTCF 和 RAD21 表達，并減輕細胞衰老表型。 Hi-C 測序證實， ASO-GGC 可部分逆轉異常的染色質區室、 TAD 和環結構，從而修復三維基因組構 象 。

綜上所述，該研究不僅闡明了polyG通過破壞核仁穩態及三維染色質構象驅動NIID發病的分子機制，還提供了ASO靶向GGC重復序列作為NIID基因治療策略的概念驗證證據，為未來臨床轉化奠定了重要基礎。

圖 2. polyG 致病機制及 ASO 治療機制示意圖

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71516-7

制版人： 十一

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