PLoS?Biology |?服部素之/郭常潤團隊合作解析P2X3受體與治療慢性咳嗽拮抗劑的復合物結構

202 6 年 4 月 22 日， 復旦大學生命科學學院服部素之課題組與中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學 學院郭常潤團隊合作在 PLoS Biology 發表文章 Structure of the human P2X3 receptor reveals the basis for subtype-selective inhibition by sivopixant 。研究 團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術獲得了人源P2X3受體與ATP和拮抗劑sivopixant的復合物的冷凍電鏡結構，并通過電生理學分析技術和分子動力學模擬，探索了拮抗劑結合的決定因素和調節機制，能夠為靶向P2X3受體進行藥物設計提供新思路。

P 2X 受體是 ATP 門控的陽離子通道，其亞型 P2X3 受體在外周感覺神經元中起重要作用，與慢性疼痛和慢性咳嗽相關。 gefapixant 是 P2X3 受體的 拮抗劑 ，已在一些國家被批準用于治療慢性咳嗽；然而，與 P2X2/P2X3 異源體相比，它對 P2X3 受體的選擇性有限，從而在味覺方面有較大的副作用。這些促進了具有更好的亞型選擇性的新一代 拮抗劑 的發展，但其亞型特異性別構抑制機制尚不清楚。

研究團隊解析 獲得了人源 P2X3 受體與 ATP 和新一代 拮抗劑 sivopixant 的復合物的冷凍電鏡結構，發現 sivopixant 與胞外域中央口袋入口的別構位點結合。通過電生理學的基于結構的突變分析 以及 與其他亞型 P2X 受體結構的比較，闡明了 P2X3 受體選擇性別構抑制的結構基礎。 此外，通過與 無配體 關閉態和 ATP 結合開放態的 P2X3 受體結構進行比較，以及分子動力學模擬，揭示了 sivopixant 擴展上部身體結構域，抑制通道激活所需的下部身體區域運動，從而在 ATP 存在的情況下仍阻止通道打開的別構調節變化機制。

與 sivopixant 結合的 P2X 3 受體 的冷凍電鏡結構

復旦大學生命科學學院 服部素之 教授 和中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院郭常潤副教授為論文共同通訊作者，復旦大學博士生趙芷萱與中國藥科大學王冬平博士為共同第一作者，復旦大學生命科學學院張 金儒青年 研究員作為共同作者也參與了本研究。

原文鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003777

制版人： 十一

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