Sci Adv｜張傳茂團隊揭示低壓低氧狀態(tài)下免疫微環(huán)境重塑加速衰老特征

衰老會引發(fā)免疫系統(tǒng)結構與功能的系統(tǒng)性退化，表現(xiàn)為免疫細胞組成失衡、炎癥反應失調和免疫防御能力下降。闡明其分子與細胞機制、篩選可靠的衰老生物標志物并據(jù)此開發(fā)可轉化的干預策略，是當前老齡化研究的關鍵科學問題。其中環(huán)境因素嚴重影響人類衰老軌跡，有害的環(huán)境條件會加劇正常衰老過程的脆弱性。長期暴露于高海拔低壓缺氧的人群可表現(xiàn)出表觀遺傳衰老加速特征。但低壓低氧狀態(tài)下人類免疫衰老研究長期存在證據(jù)缺口，相關研究證據(jù)不足，病理機制仍未被解答。傳統(tǒng)研究往往聚焦于單一基因表達模式或相關通路功能的改變，使得機體整體細胞功能的狀態(tài)難以被捕捉和解釋。

近日，昆明理工大學 / 北京大學 生命科學與技術學院、細胞穩(wěn)態(tài)與生命健康研究院張傳茂教授團隊在 Science Advances 發(fā)表題為 High-altitude-mediated immune remodeling accelerates aging 的研究論文。該研究旨在闡明高海拔低壓低氧暴露是否通過免疫重塑影響衰老進程。基于平原與高原地區(qū)大規(guī)模人群隊列及小鼠多模態(tài)數(shù)據(jù)，研究人員系統(tǒng)分析了免疫細胞組成、功能狀態(tài)及其與衰老表型的關聯(lián)，進而從多層級證據(jù)支持“高原相關病理生理過程可潛在加速衰老軌跡”這一觀點。

對健康人群而言，免疫系統(tǒng)通常在穩(wěn)態(tài)調控下維持動態(tài)平衡；但在持續(xù)低壓低氧暴露下，這一平衡可被系統(tǒng)性擾動。研究發(fā)現(xiàn)，與低海拔人群相比，高海拔人群外周血中低密度中性粒細胞比例顯著升高，并伴隨典型的 “ 衰老相關免疫表型 ” ，承擔免疫監(jiān)視與應答儲備功能的初始 T/B 細胞減少，而耗竭 T 細胞、年齡相關 B 細胞及非經典單核細胞富集，同時出現(xiàn)自噬與凋亡調控網絡失衡，提示免疫穩(wěn)態(tài)向慢性炎癥和功能衰退方向偏移 ，潛在阻礙了免疫干細胞的功能和增殖，促進了衰老表型的發(fā)生 。此外，海拔高度可能是免疫衰老進程的重要外部調控因素。在高海拔人群內部，與 3656 m 拉薩隊列相比， 5070 m 極高海拔隊列不僅表現(xiàn)為中性粒細胞數(shù)量變化，更呈現(xiàn)顯著出衰老表型，如炎癥介質、干擾素應答及衰老相關轉錄因子表達上調，慢性炎癥、氧化應激和 NF-kB 等關鍵信號通路持續(xù)激活。中性粒細胞在極高海拔環(huán)境中更易進入終末分化 / 衰老相關狀態(tài)，并 形成促炎放大 環(huán)路。 并且 B 細胞、 T 細胞及單核 - 巨噬細胞譜系亦出現(xiàn)方向一致的衰老相關分子信號。

該免疫重塑模式在低壓低氧小鼠模型中得到跨組織的保守驗證。整合多器官組學和實驗證據(jù)可見，低壓低氧相關的組織氧化應激增強、慢性炎癥維持及中性粒細胞活化在組織微環(huán)境層面具有一致性。總體而言，高海拔環(huán)境除影響成熟免疫細胞外，還可能抑制造血/免疫干細胞增殖與自我更新，推動造血分化向髓系偏倚，從而加速外周促炎細胞累積并促成衰老表型固化。

在全球高原旅游、科研與基礎設施活動持續(xù)增加的背景下，低氧暴露人群規(guī)模不斷擴大。該研究從人群隊列、海拔梯度與動物模型多層面系統(tǒng)闡明了高海拔暴露與免疫衰老加速之間的關聯(lián)機制，為高原醫(yī)學與環(huán)境健康研究提供了 新證據(jù) ，并為高海拔人群免疫防護、風險分層管理及抗衰老干預策略研發(fā)提供了理論依據(jù)。

昆明理工大學 / 北京大學 生命科學與技術學院、細胞穩(wěn)態(tài)與生命健康研究院張傳茂教授 為本研究的通訊作者 ，康龍麗教授，和黃芬教授為本研究的共同通訊作者，博士研究 生肖宇為本研究的第一作者。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5599

制版人： 十一

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