腫瘤防治的“CAR-T變局”

在第32個全國腫瘤防治宣傳周“早防早篩早治，同心攜手抗癌”的號召下，審視腫瘤治療的前沿陣地，不難發(fā)現(xiàn)CAR-T技術(shù)正將這場生命保衛(wèi)戰(zhàn)，演變?yōu)橐粓雠c時間賽跑的深度競賽。

過去幾年，自體CAR-T療法雖已實現(xiàn)快速放量，商業(yè)化成績有目共睹，但制備周期漫長、治療成本高昂、流程繁瑣等固有瓶頸，始終是阻礙患者及時獲得救治的現(xiàn)實難題。

近兩年，隨著體內(nèi)CAR-T技術(shù)的迅速升溫與跨國藥企的密集入場，腫瘤領(lǐng)域的CAR-T競爭已邁入全新階段。

01

CAR-T進入第二波紅利期

CAR-T的第一輪紅利，來自血液瘤領(lǐng)域的臨床突破。過去幾年，自體CAR-T在復(fù)發(fā)/難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中逐步站穩(wěn)，尤其是在B-ALL、DLBCL等疾病上，已經(jīng)能夠帶來深度且持久的緩解。FDA目前批準的7款自體CAR-T產(chǎn)品，全部采用含CD28或4-1BB共刺激域的第二代CAR構(gòu)建體，通過強化T細胞活化和增殖能力，拉高抗腫瘤活性和療效持續(xù)時間。然而，體外制造流程長、成本高、患者間差異顯著，療效之外的工業(yè)化短板日益凸顯。

傳統(tǒng)體外CAR-T需要先做白細胞單采，再在實驗室內(nèi)完成T細胞激活、CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴增，最后回輸患者體內(nèi)。整套流程高度依賴病毒載體、專業(yè)化設(shè)施和嚴格質(zhì)控，制造和物流任何一環(huán)出問題，都會直接影響治療進度。對醫(yī)院和企業(yè)來說，高成本和低效率則直接限制了可及性。

表1 體外CAR-T與體內(nèi)CAR-T比較

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

體內(nèi)CAR-T就是在這個節(jié)點被推到臺前。體內(nèi)CAR-T技術(shù)把CAR-T細胞的生成地點從實驗室改回患者體內(nèi)。通過靶向遞送系統(tǒng)，直接把編碼CAR的核酸或病毒載體送進患者自身T細胞，讓CAR-T在體內(nèi)原位生成。

目前，體內(nèi)CAR-T主要沿著三種技術(shù)方案推進。一是LNP遞送mRNA，通過抗CD3或CD8修飾增強T細胞靶向性，使mRNA在胞質(zhì)內(nèi)瞬時表達CAR；二是定向慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過改造病毒包膜實現(xiàn)T細胞特異性感染，使CAR基因穩(wěn)定表達；三是聚合物納米顆粒結(jié)合轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，例如PBAE聯(lián)合PiggyBac轉(zhuǎn)座酶，可實現(xiàn)CAR基因穩(wěn)定整合，單次給藥后CAR-T細胞擴增5.5倍。

三條技術(shù)方案共同賦予體內(nèi)CAR-T療法“即用型”特性，使其從治療周期、制造成本、安全性及可及性等多個方面突破了傳統(tǒng)療法的局限。CAR-T進入第二波紅利期。

02

自體CAR-T市場洗牌

自2017年Kymriah獲批以來，CAR-T已逐步長成一個有體量的商業(yè)市場。公開資料顯示，2023年全球CAR-T市場規(guī)模為84.4億美元，預(yù)計2032年將增至885.2億美元；中國市場的需求量也從2023年的568針升至2024年的1392針，預(yù)計2030年市場規(guī)模將達到289億元。

從產(chǎn)品格局看，全球已獲批的自體CAR-T共有15款，靶點主要集中在CD19和BCMA兩條主線上。美國市場仍由諾華、吉利德、BMS和強生等MNC主導(dǎo)；中國從2021年以來也已有9款國產(chǎn)CAR-T相繼上市，產(chǎn)業(yè)化速度加快。

表2 部分獲批的CAR-T療法

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

然而，CAR-T的商業(yè)化競爭愈演愈烈。強生/傳奇的BCMA CAR-T Carvykti憑借優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)建立了較強競爭力，在2025年銷售額達到18.87億美元（圖1），同比大增96%，已經(jīng)坐上全球第一自體CAR-T的位置。

FDA批準的7款自體CAR-T療法全球銷售額

數(shù)據(jù)來源：公司財報整理

相比之下，吉利德旗下的Yescarta雖然大B細胞淋巴瘤領(lǐng)域占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，適應(yīng)癥擴展也在持續(xù)推進，但由于CD19賽道擁擠，美國市場以及臨床試驗競爭加劇，導(dǎo)致Yescarta市場份額收縮，2025年全球銷售額僅為14.95億美元（圖1），同比下滑5%，退到第二位。

諾華旗下的Kymriah則更能說明問題。作為全球首款CAR-T，Kymriah在2025年銷售額下滑至3.81億美元，適應(yīng)癥推進偏慢、生產(chǎn)成本較高，直接削弱了它在后續(xù)競爭中的位置。

由此可見，自體CAR-T市場已經(jīng)進入分化期，商業(yè)化成功真實存在，但周期長、成本高、流程繁瑣這些老問題并未消失。

03

MNC提前卡位

自體CAR-T的商業(yè)化成功及其固有的局限性促使行業(yè)積極探索下一代技術(shù)。體內(nèi)CAR-T憑借其多方面的巨大潛力，吸引了MNC的密集布局，累計并購交易金額超過110億美元。

2024年1月，艾伯維與Umoja達成潛在總額14.4億美元的合作；一個月后，安斯泰來也與Kelonia簽下潛在總額超8.75億美元的合作。

到2025年，MNC出手方式更加果斷。

• 3月，阿斯利康以10億美元收購EsoBiotec，拿下工程納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺和靶向BCMA的療法的ESO-T01；

• 6月，艾伯維再以21億美元收購Capstan，布局其tLNP平臺及基于mRNA技術(shù)的體內(nèi)抗CD19 CAR-T療法CPTX2309；

• 8月，吉利德旗下Kite以3.5億美元收購Interius，獲得處于臨床階段的INT2104，這是一款靶向CD7的體內(nèi)CAR-T/NK療法，也是全球首個進入人體試驗的體內(nèi)CAR-T項目。

• 10月，BMS以15億美元將Orbital收入囊中。獲得Orbital的領(lǐng)先RNA免疫療法臨床前候選藥物OTX-201;

• 同月，Kite再次與普瑞金達成總額最高16.4億美元的體內(nèi)CAR-T合作，其中預(yù)付款為1.2億美元，共同開發(fā)下一代體內(nèi)療法；

• 11月，Kelonia與強生達成戰(zhàn)略合作，利用iGPS平臺開發(fā)下一代體內(nèi)CAR-T。

• 到2026年2月，禮來收購Orna，交易總額最高24億美元，看中的正是環(huán)狀RNA平臺和體內(nèi)CAR-T管線。

盡管體內(nèi)CAR-T尚未步入商業(yè)化兌現(xiàn)階段，跨國藥企的產(chǎn)業(yè)布局與資本入局已然先行。

過去三年的大額BD買點集中，主要圍繞遞送平臺、載體設(shè)計和體內(nèi)細胞重編程能力展開。具體到靶點，BCMA、CD19、CD7仍是最先被驗證的方向；平臺層面，遞送效率、細胞選擇性和安全性也是市場看得最重的幾項指標。

此外，國內(nèi)公司也在積極跟進，已經(jīng)出現(xiàn)了一批圍繞LNP、慢病毒載體等遞送技術(shù)展開布局的初創(chuàng)企業(yè)，然而國內(nèi)大多數(shù)體內(nèi)CAR-T管線仍停留在臨床前或早期臨床，相較海外領(lǐng)先技術(shù)平臺存在約1~2年的發(fā)展窗口期。

04

結(jié)語

從體外制備走向體內(nèi)生成，CAR-T的競爭重心正在改變。治療周期、成本結(jié)構(gòu)和患者可及性正在成為決定未來CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化上限的幾項關(guān)鍵變量。而在腫瘤防治中，CAR-T療法的核心競爭本質(zhì)，歸根結(jié)底仍是對有效治療窗口的爭奪。

參考資料

1.藥智數(shù)據(jù)

2.Short,Lauralie et al.“Direct in vivo CAR T cell engineering.”Trends in pharmacological sciences vol.45,5(2024):406-418.

3.Hou,Rui et al.“In vivo manufacture and manipulation of CAR-T cells for better druggability.”Cancer metastasis reviews vol.43,3(2024):1075-1093.

4.各企業(yè)官網(wǎng)等

聲明：本內(nèi)容僅用作醫(yī)藥行業(yè)信息傳播，為作者獨立觀點，不代表藥智網(wǎng)立場。如需轉(zhuǎn)載，請務(wù)必注明文章作者和來源。