《柳葉刀》重磅！CAR-T細(xì)胞治療，15歲狼瘡腎炎少女血肌酐從430降至106

德國(guó)埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院的一間病房里，一名15歲的重癥狼瘡腎炎少女，在各種治療手段用盡后，醫(yī)生也束手無策，她只能無奈開始透析。

所有的治療方案都已經(jīng)嘗試過了。激素、免疫抑制劑、生物制劑……一個(gè)個(gè)"救命稻草"被拿起，又被放下。

直到那一天，醫(yī)生為她注射了一種前所未有的"細(xì)胞武器"：CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法。

4個(gè)月后，她徹底脫離了透析機(jī)，走回了闊別已久的課堂。

這不是某個(gè)不靠譜博眼球的虛假宣傳，而是被發(fā)表在全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上，全世界首例青少年/兒童應(yīng)用CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的真實(shí)病例。

原文：Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0 ↓↓

蝴蝶的詛咒——什么是狼瘡腎炎？

狼瘡，醫(yī)學(xué)全名"系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）"，因患者面頰常出現(xiàn)對(duì)稱性蝴蝶形紅斑而得名。

這是一種全身性自身免疫病--本應(yīng)保護(hù)身體的免疫系統(tǒng)突然"認(rèn)錯(cuò)了敵人"，開始攻擊自身的器官和組織。

其中最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，是狼瘡腎炎。統(tǒng)計(jì)顯示，50%～78%的狼瘡患者會(huì)出現(xiàn)腎臟受累。當(dāng)免疫復(fù)合物沉積在腎小球，引發(fā)炎癥和破壞，腎功能就會(huì)一步步走向衰竭。

更令人揪心的是：在青少年患者中，病情往往更兇險(xiǎn)——青少年型狼瘡的疾病活動(dòng)評(píng)分更高，發(fā)展至終末期腎病（尿毒癥）的比例也更高。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，約15%的狼瘡腎炎患者最終走向尿毒癥，不得不依靠透析或腎移植維持生命。即便是接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，完全緩解率也僅有約60%。

所有的"武器"都失效了

文章開頭介紹的這位15歲少女，病情快速惡化到透析狀態(tài)。

就診時(shí)，她的疾病活動(dòng)評(píng)分高達(dá) 23分，屬于重度活動(dòng)，被確診為最重型的IV型狼瘡腎炎，腎功能急劇惡化，治療9個(gè)月后她的血肌酐飆升至438umol/l（估算腎小球?yàn)V過率8ml/min/1.73㎡），無奈開始血液透析。

在接受CAR-T治療之前，醫(yī)生已為她嘗試了幾乎所有可用方案：

? 羥氯喹（經(jīng)典抗風(fēng)濕藥）

? 嗎替麥考酚酯 + 硫唑嘌呤（免疫抑制劑）

? 貝利木單抗（靶向生物制劑）

? 大劑量糖皮質(zhì)激素

? 環(huán)磷酰胺（強(qiáng)效化療藥）

這幾乎涵蓋了指南推薦的全部選項(xiàng)。然而，少女的腎功能仍在一路下滑。

改寫命運(yùn)的"細(xì)胞武器"——CAR-T是什么？

CAR-T細(xì)胞療法，全稱"嵌合抗原受體T細(xì)胞療法"，是近年來腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的突破之一，讓眾多被判"死刑"的白血病患者重獲新生。

它的基本原理分四步：

① 從患者血液中分離出T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的"戰(zhàn)士"）

② 在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，裝上能識(shí)別特定靶點(diǎn)的"導(dǎo)航系統(tǒng)"（即嵌合抗原受體CAR）

③ 將改造后的T細(xì)胞在體外大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)

④ 這些"導(dǎo)彈T細(xì)胞"精準(zhǔn)識(shí)別并消滅帶有CD19靶點(diǎn)的細(xì)胞

那么，CAR-T為何能治自身免疫病？關(guān)鍵在于：CD19是B細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，而B細(xì)胞正是產(chǎn)生致病性自身抗體的"工廠"。CART治療清除異常的B細(xì)胞，就等于從根源上斷掉了免疫攻擊的"彈藥供應(yīng)"。

更令人振奮的是：CAR-T清除了異常B細(xì)胞后，隨之新生的B細(xì)胞有機(jī)會(huì)"重置"為正常狀態(tài)——就像重啟了一個(gè)運(yùn)行錯(cuò)誤的免疫系統(tǒng)，讓它重新學(xué)會(huì)"辨認(rèn)敵我"。

? 奇跡，真的發(fā)生了

2023年6月，這位少女正式接受了CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療。考慮到她的病情已經(jīng)進(jìn)展到透析狀態(tài)，醫(yī)生對(duì)淋巴清除預(yù)處理方案進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，確保治療的安全性和可耐受性。

治療后的結(jié)果，令所有人驚訝：

血肌酐降至106umol/l——腎功能指標(biāo)顯著改善

腎小球?yàn)V過率（GFR）顯著上升——估算腎小球?yàn)V過率從8提升至42ml/min/1.73㎡，曾經(jīng)"罷工"的腎臟重新開始工作，成功脫離透析

蛋白尿明顯減少——腎臟濾過屏障部分修復(fù)，但未完全恢復(fù)（考慮為已經(jīng)完全纖維化、硬化導(dǎo)致的不可逆慢性腎臟病引發(fā)的蛋白尿）

自身抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)化——攻擊自身的"彈藥"悄然消失

SLEDAI評(píng)分從23分降至0分——疾病活動(dòng)度完全消失

無需任何免疫抑制藥物維持——真正的"無藥緩解"，后續(xù)僅保留依那普利20mg/天作為腎功能保護(hù)用藥

治療后第4個(gè)月，這個(gè)小女孩重返了久違的校園。隨訪6個(gè)月時(shí)，SLEDAI評(píng)分仍為0，腎功能持續(xù)穩(wěn)定。在一個(gè)病情如此嚴(yán)重的患者身上，這樣的結(jié)果幾乎令人難以置信。

世界首例，醫(yī)學(xué)里程碑

這項(xiàng)研究的意義，遠(yuǎn)不止于拯救了一個(gè)孩子。

此前，來自德國(guó)埃爾朗根團(tuán)隊(duì)（Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)）的研究已報(bào)告了成人SLE患者接受CAR-T治療獲得持續(xù)緩解的案例(感興趣可點(diǎn)擊→）。但今天介紹的這是全球首例兒童/青少年應(yīng)用CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

當(dāng)然，目前CAR-T療法在自身免疫病領(lǐng)域仍處于起步階段，其長(zhǎng)期療效、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和安全性仍需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

并且，需要特別說明的是，在這例患者之所以腎功能可逆，是由于她的狼瘡腎炎處于嚴(yán)重活躍期，病情惡化很快，9個(gè)月就快速進(jìn)入透析階段，而她的腎臟病變尚未發(fā)展為大面積不可逆的纖維化、硬化，也就是說腎臟病變屬于可逆性病變，因此CAR-T治療效果很好。但CAR-T治療沒有逆轉(zhuǎn)腎臟大面積纖維化、硬化的能力，而透析患者大部分屬于這種情況，腎臟無可逆病變，是CAR-T治療也不可逆的透析。

中國(guó)尚無獲批的CAR-T治療，謹(jǐn)防上當(dāng)

注意，細(xì)胞市場(chǎng)魚龍混雜大家別被騙，目前在中國(guó)尚無針對(duì)自身免疫病的CAR-T產(chǎn)品獲批上市（僅處于臨床試驗(yàn)階段，如果有大型醫(yī)院在進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，才可以考慮）。

國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞療法適應(yīng)癥是淋巴瘤、骨髓瘤等腫瘤類疾病，需要個(gè)體化定制，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高，所以現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞療法的價(jià)格非常高昂，普遍都在百萬元以上。

每一個(gè)"奇跡"案例的涌現(xiàn)，都在為未來積累著希望的重量！對(duì)于無數(shù)在疾病困境中掙扎的患者和家庭而言，這個(gè)少女的故事不僅僅是一篇醫(yī)學(xué)報(bào)告——它是一道光，照亮了"無路可走"之后，原來還有路。

我們希望隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，能攻克更多疾病類型，同時(shí)也讓越來越多中國(guó)老百姓用得起！

醫(yī)學(xué)從未停止前進(jìn)的腳步。每一個(gè)"絕境"的背后，都藏著下一個(gè)奇跡的種子。

參考文獻(xiàn)

Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. 2024;403(10437):1627-1630. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0

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