國(guó)研靶向藥精準(zhǔn)狙擊NTRK融合陽(yáng)性甲狀腺癌、膠質(zhì)瘤、唾液腺癌患者

在腫瘤治療領(lǐng)域，長(zhǎng)久以來(lái)我們習(xí)慣于“按部位命名”——肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌……不同癌種采用不同的化療、靶向或免疫方案。然而，隨著基因測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，一種“不限癌種”的治療理念正悄然興起——只要腫瘤攜帶特定的“驅(qū)動(dòng)基因”，無(wú)論它長(zhǎng)在哪個(gè)器官，都可能被同一款藥物精準(zhǔn)打擊。

正是在這一理念的驅(qū)動(dòng)下， “泛癌種靶向治療” 應(yīng)運(yùn)而生。所謂NTRK融合陽(yáng)性腫瘤，是指腫瘤細(xì)胞中存在NTRK基因與其他基因的異常融合，導(dǎo)致產(chǎn)生異常的融合蛋白，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

圖源攝圖網(wǎng)

中國(guó)工程院院士、中山大學(xué)腫瘤防治中心主任徐瑞華指出：“傳統(tǒng)的NTRK融合陽(yáng)性腫瘤治療以化療為主，然而患者生存獲益有限。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和更多靶向藥物的出現(xiàn)，我國(guó)逐步進(jìn)入NTRK融合陽(yáng)性腫瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代。”正是在這一背景下，國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的TRK抑制劑TL118進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段，為國(guó)內(nèi)NTRK融合陽(yáng)性腫瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。

NTRK基因融合：罕見(jiàn)的“萬(wàn)能驅(qū)動(dòng)”

什么是NTRK基因融合

NTRK全稱(chēng)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因，包含 NTRK1、NTRK2、NTRK3 三個(gè)成員。它們正常情況下負(fù)責(zé)編碼TRK家族蛋白（TRKA、TRKB、TRKC），這些蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持中發(fā)揮重要作用。

當(dāng)NTRK基因與另一個(gè)不相關(guān)的基因發(fā)生“融合”（即染色體斷裂后錯(cuò)誤拼接），就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)激活的融合蛋白，像一臺(tái)被卡在“ON”狀態(tài)的引擎，不斷向細(xì)胞發(fā)送增殖信號(hào)，最終驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞。

發(fā)生率：低頻率、高覆蓋

NTRK融合在所有實(shí)體瘤中的總體發(fā)生率約為0.2%~0.3%，看似極低，但由于腫瘤患者基數(shù)龐大，絕對(duì)人數(shù)并不少。更重要的是，它在某些罕見(jiàn)腫瘤中幾乎“標(biāo)配”：

這意味著，一位罹患嬰兒纖維肉瘤的孩子，幾乎可以肯定存在NTRK融合；而一位常見(jiàn)的肺腺癌患者，檢測(cè)出NTRK融合的概率則不到1%——但一旦檢出，往往預(yù)示著高效靶向治療的極佳機(jī)會(huì)。

為何被稱(chēng)為“鉆石突變”？

所謂“鉆石突變”，包含三層含義：

罕見(jiàn)珍貴：如同鉆石稀少，NTRK融合在常見(jiàn)癌種中檢出率極低。

療效璀璨：第一代TRK抑制劑（如拉羅替尼、恩曲替尼）在攜帶該融合的患者中，客觀緩解率（ORR）可達(dá)75%~80%，無(wú)論癌種。

跨癌種通用：藥物無(wú)需考慮腫瘤原發(fā)部位，只看基因型。

然而，“鉆石”也有其脆弱之處——耐藥。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，部分患者會(huì)出現(xiàn)TRK激酶結(jié)構(gòu)域的獲得性耐藥突變，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。這正是新一代TRK抑制劑（如TL118）肩負(fù)的使命。

TL118：國(guó)產(chǎn)新一代TRK抑制劑登場(chǎng)

TL118是一款由我國(guó)本土藥企研發(fā)的、口服、高選擇性、新一代TRK酪氨酸激酶抑制劑，是首個(gè)同時(shí)獲得FDA和CDE批準(zhǔn)進(jìn)入治療NTRK融合基因陽(yáng)性腫瘤患者關(guān)鍵性臨床的口服1類(lèi)小分子新藥。其設(shè)計(jì)初衷正是為了克服第一代TRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼）常見(jiàn)的耐藥突變，如 TRKA G595R、TRKC G623R 等溶劑前沿突變，以及 TRKA F589L、TRKC G696A 等看門(mén)殘基突變。

值得一提的是，TL118能夠通過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶具有治療潛力，且根據(jù)官方公布的臨床數(shù)據(jù)與已上市的兩款藥：拉羅替尼和恩曲替尼相比，其安全性和療效均有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其是治療引起的不良反應(yīng)相對(duì)較低。已公布的成人 II 期關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示：截至 2024 年3月，所有接受至少2個(gè)周期治療并完成基線后腫瘤評(píng)估的受試者客觀緩解率高達(dá)90%！

入排詳解

如果您或您的家人被確診為NTRK基因融合陽(yáng)性實(shí)體瘤，且既往未使用過(guò)TRK抑制劑，同時(shí)沒(méi)有活動(dòng)性的腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，那么TL118的II期臨床研究是一個(gè)非常值得考慮的選項(xiàng)。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

• 年齡：18~75歲，性別不限（兒童也可參加單獨(dú)的試驗(yàn)：未出生~未滿(mǎn)18歲）
• 病理類(lèi)型：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤，
• 基因檢測(cè)：經(jīng)基因檢測(cè)確認(rèn)為NTRK融合基因陽(yáng)性，且不伴有第二腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。
• 治療階段：經(jīng)抗腫瘤治療后進(jìn)展
• 病灶情況：根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一處可測(cè)量病灶
• 身體狀況：ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1分。
• 生存期：預(yù)期生存期≥3個(gè)月

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測(cè)報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等。大家可以聯(lián)系無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進(jìn)行申請(qǐng)。

值得注意的是，本次試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)強(qiáng)調(diào)了“不伴有第二腫瘤驅(qū)動(dòng)基因”這一要求。這意味著入組患者的腫瘤中，NTRK融合必須是唯一的致癌驅(qū)動(dòng)因素。如果同時(shí)存在EGFR、ALK、ROS1等其他明確的驅(qū)動(dòng)基因突變，則不能入組。這一設(shè)計(jì)的科學(xué)依據(jù)是：在存在多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的情況下，僅抑制NTRK通路可能不足以全面控制腫瘤生長(zhǎng)，會(huì)影響療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。

各癌種與TL118的臨床應(yīng)用展望

01 肉瘤——臨床價(jià)值突出的方向

軟組織肉瘤和骨肉瘤是NTRK靶向治療中獲益最為突出的瘤種之一。拉羅替尼在軟組織肉瘤中的長(zhǎng)期療效優(yōu)勢(shì)尤為顯著，中位總生存期尚未達(dá)到，4年總生存率達(dá)60%。

曾有一篇臨床案例報(bào)告了一例EML4-NTRK3重排未分化梭形細(xì)胞骨肉瘤患者，在接受拉羅替尼新輔助治療后獲得了顯著的臨床緩解。TL118此次II期研究的招募范圍明確包括了肉瘤患者，有望在這一領(lǐng)域積累更多中國(guó)患者的數(shù)據(jù)。

02 甲狀腺癌——檢出率相對(duì)較高的常見(jiàn)癌種

在甲狀腺癌（尤其是甲狀腺乳頭狀癌）中，NTRK融合的檢出率可達(dá)2%～12%，明顯高于其他常見(jiàn)癌種。研究發(fā)現(xiàn)，NTRK基因融合陽(yáng)性的甲狀腺癌患者表現(xiàn)出獨(dú)特的臨床病理特征，因此晚期、轉(zhuǎn)移性或碘難治性甲狀腺癌患者應(yīng)該接受NTRK基因融合狀態(tài)的評(píng)估。

03 非小細(xì)胞肺癌——罕見(jiàn)但值得檢測(cè)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤。雖然NTRK融合在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率僅0.2%～3%，但由于肺癌患者基數(shù)龐大，實(shí)際能夠檢出NTRK融合的患者數(shù)量并不少。目前，恩曲替尼在NTRK融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌中的ORR為63.6%，顯示出良好療效。

TL118的入腦優(yōu)勢(shì)對(duì)肺癌患者尤為重要。肺癌是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高的實(shí)體瘤之一，約30%～50%的晚期肺癌患者會(huì)發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移。TL118若能驗(yàn)證其入腦優(yōu)勢(shì)，將為NTRK融合陽(yáng)性的肺癌患者提供更全面的保護(hù)。

04 罕見(jiàn)腫瘤——從“無(wú)藥可治”到“精準(zhǔn)靶向

對(duì)于嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、乳腺樣分泌性癌等罕見(jiàn)腫瘤，NTRK融合發(fā)生率高達(dá)90%以上。在這些患者中，TRK抑制劑的療效堪稱(chēng)“起死回生”。一個(gè)典型的例子是2025年發(fā)表于《中國(guó)當(dāng)代兒科雜志》的一例RBPMS-NTRK3融合基因陽(yáng)性的腹膜后嬰兒型纖維肉瘤患兒：僅3月齡時(shí)被診斷出巨大腹膜后腫塊，傳統(tǒng)化療效果不佳，使用拉羅替尼治療后，腫塊明顯縮小，避免了致殘性手術(shù)。

這一案例深刻印證了精準(zhǔn)檢測(cè)對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤患者的重大意義。TL118的兒童適應(yīng)癥試驗(yàn)也已啟動(dòng)，未來(lái)有望為更多NTRK融合陽(yáng)性的兒童腫瘤患者提供治療選擇。

5 結(jié)直腸癌：消化道腫瘤的希望

在結(jié)直腸癌中，NTRK融合的發(fā)生率僅約0.2%～1%，且更常見(jiàn)于MSI-H的患者群體。盡管發(fā)生率極低，但一旦檢出，靶向治療的獲益極為顯著。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院齊長(zhǎng)松教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，拉羅替尼治療NTRK基因融合消化道腫瘤療效顯著，結(jié)直腸癌患者生存期可延長(zhǎng)超過(guò)2年。拉羅替尼在結(jié)直腸癌中的客觀緩解率為47%。

典型案例分析

在《Med Oncol》雜志上曾經(jīng)報(bào)道過(guò)一例TL118治療胰腺癌的經(jīng)典案例。

該患者在16個(gè)月前被確診為胰腺癌，接受了標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合TL118的治療。令人驚訝的是，在聯(lián)合治療期間，患者的病情完全沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展。當(dāng)醫(yī)生暫時(shí)停用TL118時(shí)，患者的腫瘤標(biāo)志物明顯升高；而一旦恢復(fù)TL118治療，腫瘤標(biāo)志物再次快速下降。值得注意的是，單用吉西他濱化療并不能達(dá)到這樣的控制效果。這一“開(kāi)關(guān)效應(yīng)”有力地證明了TL118在NTRK融合陽(yáng)性胰腺癌中的靶向治療價(jià)值。

截圖源自Pub Med官網(wǎng)

值得一提的是，即使是胰腺癌這樣預(yù)后極差的惡性腫瘤，一旦攜帶NTRK融合且接受了精準(zhǔn)的TRK靶向治療，也可能獲得遠(yuǎn)超常規(guī)治療的疾病控制效果。

為“小天使”點(diǎn)亮希望：TL118兒童臨床試驗(yàn)溫暖啟航

除了成人患者，還有一群更幼小的生命同樣渴望著TL118。NTRK基因融合在兒童腫瘤中并不罕見(jiàn)——嬰兒纖維肉瘤的融合發(fā)生率超過(guò)90%，先天性中胚層腎瘤、部分兒童膠質(zhì)瘤和甲狀腺癌也高度依賴(lài)這一驅(qū)動(dòng)基因。這些孩子往往剛出生不久，就要承受手術(shù)和化療的巨大痛苦，而傳統(tǒng)治療對(duì)NTRK驅(qū)動(dòng)的腫瘤效果有限，遠(yuǎn)期毒性更可能影響一生的發(fā)育。

好消息是，TL118針對(duì)兒童患者的I/II期臨床試驗(yàn)也正式開(kāi)啟，覆蓋從新生兒到未滿(mǎn)18周歲的NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患兒。

展望未來(lái)

NTRK融合陽(yáng)性腫瘤的治療，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代最激動(dòng)人心的篇章之一。從拉羅替尼到恩曲替尼，從瑞普替尼到佐來(lái)曲替尼，再到正在II期臨床試驗(yàn)中的TL118，TRK抑制劑的“武器庫(kù)”正在不斷豐富。

TL118作為國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的新一代TRK抑制劑，其II期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展標(biāo)志著中國(guó)在泛癌種靶向藥物研發(fā)領(lǐng)域邁出了重要一步。對(duì)于廣大NTRK融合陽(yáng)性腫瘤患者而言，這不僅是一個(gè)潛在的免費(fèi)治療機(jī)會(huì)，更是一次參與推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新進(jìn)程的機(jī)會(huì)。

正如徐瑞華院士所言：“腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域仍需不懈探索，如新藥開(kāi)發(fā)、更精準(zhǔn)的基因檢測(cè)、更多的臨床應(yīng)用和臨床試驗(yàn)支持，這樣才能有效地推動(dòng)我國(guó)腫瘤精準(zhǔn)治療的進(jìn)步。”

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)