腦聲常談總結｜抑制性神經環路在海馬記憶加工中的作用

γ-氨基丁酸能抑制性環路在調控海馬功能中至關重要。數十年的表征研究已揭示不同中間神經元如何精細調節網絡活動。近期借助基因靶向記錄與行為干預技術的研究進一步表明：一類中間神經元通過靶向主細胞的不同亞細胞區域（如胞體、樹突或軸突起始段），另一類則通過介導去抑制，共同參與海馬記憶的塑造。它們在時間綁定神經元集群、調控突觸可塑性、以及整合空間與情境信息等方面發揮獨特而互補的作用。

引言

自海馬被發現以來，研究已明確其在陳述性記憶與空間導航中的核心作用。海馬結構包括CA1-CA3、齒狀回、內嗅皮層和下托，通過并行興奮性通路傳遞信息。其中，錐體細胞（如“位置細胞”）編碼空間與事件內容，而僅占10-15%的抑制性中間神經元則通過調控其活動的時空同步，塑造記憶相關的網絡振蕩。

關鍵振蕩模式包括：

θ節律（4-12 Hz）：在探索和REM睡眠中主導，支持記憶編碼；

θ–γ耦合（慢γ 25–55 Hz 來自CA3，快γ 60–100 Hz 來自內嗅皮層）：促進信息整合；

尖波漣漪（SWRs, 110-200 Hz）：在靜息和慢波睡眠中出現，驅動記憶鞏固。

這些振蕩依賴于不同中間神經元亞型的精確時序抑制。根據靶向部位和分子標記，主要分為三類：

1. PV?細胞（如籃狀細胞、軸突-軸突細胞）：靶向胞體或軸突起始段，控制輸出增益與時序；

2. SOM?細胞（如OLM、雙層細胞）：靶向樹突，調節輸入整合與可塑性；

3. VIP?細胞：多為中間神經元特異性中間神經元（IS），通過解除抑制動態調控網絡狀態。

這些中間神經元不僅維持振蕩節律，還在特定相位誘導突觸可塑性（LTP/LTD），依賴NMDAR、鈣信號及蛋白合成，最終促成記憶印跡（engram）的形成與穩定。

海馬CA1 區主要的抑制性中間神經元類型

海馬CA1區不同類型GABA能抑制性中間神經元的形態、分布以及它們在神經環路中的連接模式。

海馬抑制性中間神經元雖高度異質，但其功能主要由連接模式和輸出突觸的亞細胞靶點決定，據此可分為四大類：胞體周圍抑制性（ST）、軸突-軸突細胞（AAC）、樹突抑制性（DT）和中間神經元特異性（IS）。

ST與AAC細胞共同調控錐體細胞（PCs）的放電時序與節律同步。ST群體以PV?籃狀細胞（PV-BCs）為主（占CA1中間神經元約18%），具有快放電特性，接收密集興奮性輸入并通過前饋與反饋抑制廣泛作用于PCs；值得注意的是，PV-BCs對投射至杏仁核的深層PCs抑制更強，而更多接收來自投射至前額葉皮層（mPFC）的淺層PCs的興奮輸入。AACs則靶向PCs的軸突起始段，近年光遺傳研究證實其在活體中確實發揮抑制作用，抑制PC放電。PV?細胞之間還通過縫隙連接耦合并相互抑制，也抑制SOM?（如BiC、OLM）和CCK?中間神經元。

CCK?籃狀細胞（約占9%）是另一類胞體抑制來源，但與PV-BCs不同：其興奮輸入稀疏，整合時間窗更長，通過非同步GABA釋放提供反饋抑制。PV-BCs與CCK-BCs相互抑制，形成功能分離：前者主導快速、精確的瞬時抑制，后者參與慢速、持續的調控。

DT中間神經元靶向PCs樹突，調控興奮性輸入的整合與可塑性。其中研究較多的是SOM?細胞，主要包括：雙層細胞（BiCs，約6%）：抑制PC近端樹突，接收PV?細胞強抑制，其軸突分布與Schaffer側支輸入區重合，專司該通路調控；OLM細胞（約4%，占SOM?細胞50%）：提供遠端樹突反饋抑制，整合內嗅皮層穿通通路、丘腦再聯合核、杏仁核及中縫背核等SLM層輸入；腹側OLM細胞表達煙堿α2受體（OLMα2）響應隔核膽堿能信號；OLM細胞還可通過抑制其他中間神經元實現去抑制，促進Schaffer側支輸入整合。

IS中間神經元專一靶向其他GABA能細胞，通過調控抑制網絡間接調節信息流。CA1中已鑒定四類IS細胞，其中兩類被深入研究：

IS-3細胞：共表達VIP和鈣結合蛋白CR，胞體位于PYR/RAD層，高輸入阻抗、易興奮，接收Schaffer側支和穿通通路輸入（具短時程易化和NMDAR依賴的樹突放電），優先抑制OLM和BiC等SOM?細胞；

VIP-LRP細胞：長距離投射型，表達VIP和M2受體，支配CA1（主要靶向OLM細胞）和下托（同時靶向PCs與中間神經元），顯示區域特異性功能。

近年研究多借助PV-Cre、SOM-Cre和VIP-Cre小鼠分別操控這三類群體，雖存在標記交叉的局限，但仍清晰揭示：PV?（ST/AAC）主導快速振蕩（θ/γ/SWRs）與PC同步；SOM?（DT）調控樹突輸入整合與編碼；VIP?（IS）通過去抑制動態調節網絡狀態，支持行為依賴的記憶加工。

這些特化的抑制微環路共同構成海馬記憶計算的精細調控基礎。

CA1 區抑制性中間神經元在網絡振蕩過程中的活動模式

海馬CA1區抑制性中間神經元的研究方法以及不同神經元在動物不同行為狀態下的活動模式差異：

研究技術方法：如何記錄并識別海馬體的中間神經元

在體記錄+細胞標記技術：

1. 先給小鼠植入電極，同時記錄局部場電位（腦區群體活動）和單細胞放電（單個神經元的電活動）；

2. 記錄后通過“細胞旁標記技術”，結合分子標記（如PV/SOM/VIP）和神經解剖（形態），確定被記錄神經元的類型。

在體光遺傳+行為學記錄

1. 給小鼠海馬CA1區注射光遺傳病毒（紅色激光激活/抑制特定神經元）；

2. 讓小鼠在跑步機上運動，同時記錄局部場電位，研究神經元活動與行為的關聯。

神經元活動模式

不同中間神經元在“安靜狀態”和“運動狀態”下的放電特征：

放電頻率與腦電節律的關聯

在運動狀態（對應高頻腦電活動，記憶編碼活躍期）：

PV?籃狀細胞（PV-BC）放電頻率顯著升高，增幅最為突出；錐體細胞（CA1 PC）放電也增強，但幅度較弱；SOM?神經元（包括BiC和OLM細胞）放電頻率輕度上升。

而在安靜狀態（對應平緩腦電，常與記憶鞏固相關）：

VIP?中間神經元（包括IS-3和VIP-LRP細胞）表現出更高的基礎放電活性，運動時反而減弱。

直接對比可見：PV?和SOM?類中間神經元在運動時被激活，而VIP?類則在安靜時更活躍。這一互補模式表明，海馬抑制性環路根據行為需求動態分工。

運動/探索期間，PV?和SOM?神經元增強對錐體細胞的調控，支持感覺輸入整合、空間編碼與θ-γ振蕩同步；

靜息/休息期間，VIP?神經元主導可能通過去抑制機制調節網絡狀態，為尖波漣漪（SWRs）和記憶重放創造條件。

因此，不同類型中間神經元的行為狀態依賴性活動，構成了海馬在記憶編碼與鞏固之間靈活切換的神經基礎。

CA1 區抑制性中間神經元中，依賴活動的突觸可塑性

海馬CA1區的網絡振蕩由錐體細胞（PCs）與中間神經元動態互作產生并通過多種突觸可塑性機制調控記憶形成。在空間學習中，PCs的放電模式受PV?（靶向胞體）和SOM?（靶向樹突）中間神經元的精細調節。

θ振蕩（4–12 Hz）和嵌套其中的γ振蕩（30–100 Hz）是誘導可塑性的關鍵節律。當PCs與中間神經元同相放電時，可在SOM? OLM細胞或PV?細胞的興奮性輸入上誘導Hebbian型LTP：SOM? LTP通過抑制其他樹突抑制性中間神經元，間接增強Schaffer側支輸入整合；PV? LTP則強化其與PC的耦合，提升后續尖波漣漪（SWRs）期間的同步性，促進記憶鞏固。這些LTP依賴mGluR或CP-AMPAR介導的Ca2?信號并需蛋白質合成，可持續數小時至睡眠期。

相反，當PV?細胞與PCs不同相放電（如θ波峰 vs. 波谷）可誘導反Hebbian型LTP；而持續同相活動則轉為LTD，導致PV?-PC功能解耦。這種LTD可能通過去抑制使過時的記憶印跡變得可塑，支持空間重映射和新記憶形成。

此外，中間神經元輸出到PCs的抑制性突觸也具類型特異性可塑性：θ活動中，PV?→PC突觸發生iLTD，SOM?→PC突觸發生iLTP，協同調控遠端與近端興奮性輸入的整合，穩定PC表征。

總之，興奮性→抑制性突觸的可塑性調控中間神經元活動時序，抑制性→興奮性突觸的可塑性調控PC輸入整合。兩類機制互補，共同支撐海馬在記憶編碼、鞏固與更新中的動態計算功能。

海馬CA1 區中間神經元在情境恐懼記憶編碼與鞏固中的作用

a：情境恐懼記憶的行為范式

這是經典的恐懼條件化實驗：

小鼠在環境中接受厭惡性刺激（US，如電擊），形成“環境→危險”的關聯記憶；

中間：經過一段時間的延遲；

右側：再次將小鼠放回相同環境，小鼠會表現出僵直（恐懼反應），說明情境記憶已鞏固。

b：頭部固定小鼠的多模態實驗平臺

用于在控制環境中精準操控/記錄神經元活動：

小鼠頭部固定在跑步機上，可施加多種刺激（聲音、光、氣味）、厭惡性刺激（US：氣流沖擊）、獎賞（水）；

結合光遺傳學、電生理記錄等技術，能實時調控特定神經元（如SOM?、PV?）并觀測行為變化。

c：海馬CA1區的神經環路（SOM?、PV?中間神經元的功能分工）

圖中展示了海馬CA1區的細胞連接模式（縱軸為海馬分層：SLM → RAD → PYR → O/A）。主細胞為錐體神經元，接收來自內嗅皮層的谷氨酸能興奮性輸入，并產生動作電位輸出。兩類關鍵的抑制性中間神經元通過靶向錐體神經元的不同亞細胞區域，協同調控其活動：SOM?中間神經元（綠色）主要接收內側隔核的膽堿能輸入和情境線索（Context CS），投射至錐體神經元的樹突區域（位于RAD和SLM層），調節其對遠端興奮性輸入的整合；而PV?中間神經元（紅色）則接收來自前額葉皮層（mPFC）和杏仁核的信號，靶向錐體神經元的胞體和軸突起始段（PYR/O/A層），控制其放電閾值與群體同步性。二者通過在空間（樹突 vs. 胞體）和功能（輸入整合 vs. 輸出調控）上的分工協作，實現對錐體神經元活動模式的精準時空調控，從而支撐海馬依賴的情境記憶編碼。

d：SOM?、PV?中間神經元在記憶各階段的特異性作用

情境恐懼記憶（CFM）的形成與鞏固依賴于海馬CA1區不同中間神經元的階段性調控。在記憶編碼階段，SOM?中間神經元的活動至關重要，其功能被抑制會顯著損害CFM的初始獲取；而在記憶鞏固階段，PV?中間神經元發揮關鍵作用，其沉默不僅削弱CFM的長期穩定性，還會破壞海馬尖波漣漪（120-250 Hz）與前額葉紡錘波（12-16 Hz）之間的耦合，而這種跨腦區振蕩同步被認為是記憶鞏固的核心神經機制。在正常情況下，海馬與前額葉之間有效的振蕩協同，加上杏仁核對情境線索（CS）與威脅刺激（US）的成功關聯，共同保障了CFM的完整形成與存儲。

總結

1. 精準的時空抑制是形成功能性錐體細胞集群的基礎，這些集群通過θ節律、γ振蕩和尖波漣漪等網絡振蕩編碼空間與情境信息；

2. 振蕩過程中，中間神經元的輸入/輸出突觸可誘導多種形式的長時程突觸可塑性（LTP/LTD），支撐記憶印跡的穩定。

盡管這三類因遺傳工具成熟而研究深入，海馬抑制性神經元實際具有高度異質性，其他群體同樣重要：CCK?中間神經元（如CCK-BCs和Schaffer側支相關細胞）調控近端樹突抑制，其全腦激活可影響社交、物體及情境識別；常春藤細胞等nNOS?神經元可能通過緩慢抑制和GABA容積傳遞，全局調節樹突興奮性； 長距離投射（LRP）的GABA能細胞或參與跨腦區同步，促進系統級記憶鞏固。

此外，環路去抑制（如IS細胞抑制其他中間神經元）是一種關鍵計算機制，但其功能性依賴于靶細胞處于活躍狀態且具有嚴格的時間特異性，隨行為和網絡狀態動態調整。中間神經元活動本身也受行為狀態強烈調制，例如運動期間某些中間神經元持續放電，可能維持整體興奮性穩態。

值得注意的是，不同中間神經元亞型表達特異的神經調質受體組合（如5-HT、DA、NE、神經肽受體），使其能響應行為相關的神經化學信號；同時，部分中間神經元自身釋放神經肽，構成尚未充分探索的“調制維度”。這些機制可能協同抑制/去抑制回路，在特定行為狀態下精細調控錐體細胞活動與可塑性。

總體而言，海馬中間神經元不僅在毫秒到秒級時間尺度上實現錐體細胞集群的時間綁定，還整合空間、情境與內穩態信息，直接調控記憶印跡的形成與提取。未來需進一步解析各類中間神經元的特異性功能、連接邏輯及其與神經調質系統的交互，以揭示海馬抑制環路支持記憶的完整計算原理。

文章來源：

Topolnik, L., Tamboli, S. The role of inhibitory circuits in hippocampal memory processing. Nat Rev Neurosci 23, 476–492 (2022). https://doi.org/10.1038/s41583-022-00599-0

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