行為學(xué)-新物體識(shí)別與新臂測(cè)試驗(yàn)證Clk1突變小鼠如何“解鎖”再認(rèn)記憶奧秘與藥物干預(yù)

在日常生活里，我們輕松認(rèn)出熟悉面孔、常去店鋪，這背后是再認(rèn)記憶在發(fā)揮作用。然而，當(dāng)再認(rèn)記憶受損，阿爾茨海默病、精神分裂癥等嚴(yán)重疾病便可能趁虛而入。蘇州大學(xué)鎮(zhèn)學(xué)初教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)極具意義的研究，以Clk1突變小鼠為研究對(duì)象，通過(guò)一系列精妙的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了再認(rèn)記憶的新機(jī)制，還探索了抗精神病藥的干預(yù)效果。

景與目的
行為學(xué)實(shí)驗(yàn)：全面評(píng)估再認(rèn)記憶基礎(chǔ)狀況

研究伊始，為排除其他因素干擾，全面了解Clk1突變對(duì)小鼠基本行為的影響，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，借助VisuTrack軟件（上海欣軟），研究人員發(fā)現(xiàn)野生型和Clk1+/?突變小鼠在基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)活性上并無(wú)差異，這意味著Clk1突變未對(duì)小鼠的運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生顯著影響。同時(shí)，社交互動(dòng)測(cè)試、強(qiáng)迫游泳測(cè)試、懸尾測(cè)試以及前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)在雄性和雌性Clk1+/?突變小鼠中均未出現(xiàn)改變，表明Clk1突變沒(méi)有影響小鼠的社交行為、抑郁樣行為以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控功能等。這些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)為后續(xù)聚焦再認(rèn)記憶研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，排除了其他行為因素對(duì)結(jié)果的干擾。

關(guān)鍵行為學(xué)實(shí)驗(yàn)：精準(zhǔn)定位再認(rèn)記憶損傷

在排除了其他行為干擾后，研究進(jìn)入核心環(huán)節(jié)——評(píng)估Clk1+/?突變小鼠的再認(rèn)記憶表現(xiàn)，新物體識(shí)別和新臂識(shí)別測(cè)試成為關(guān)鍵“武器”。

• 新物體識(shí)別測(cè)試
  在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，小鼠被放入一個(gè)熟悉的環(huán)境，環(huán)境中放置一個(gè)熟悉物體和一個(gè)新物體。研究人員仔細(xì)觀察并記錄小鼠對(duì)新物體和熟悉物體的探索時(shí)間。結(jié)果顯示，雄性和雌性Clk1+/?突變小鼠對(duì)新物體的探索時(shí)間均明顯少于野生型同窩小鼠。這一差異清晰地表明，Clk1缺失使得小鼠對(duì)新物體的識(shí)別和探索能力下降，再認(rèn)記憶出現(xiàn)障礙。
  
  

新物體識(shí)別測(cè)試，XR-XX117，上海欣軟

• 新臂識(shí)別測(cè)試：
  該實(shí)驗(yàn)利用迷宮裝置，讓小鼠先熟悉迷宮的部分臂，一段時(shí)間后引入新臂。研究人員記錄小鼠探索新臂的時(shí)間和進(jìn)入新臂的次數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Clk1+/?突變小鼠探索新臂的時(shí)間更短，進(jìn)入新臂的次數(shù)也更少。這進(jìn)一步證實(shí)了Clk1缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠再認(rèn)記憶受損，無(wú)法有效識(shí)別和探索新環(huán)境中的新事物。

在明確Clk1+/?突變小鼠存在再認(rèn)記憶障礙后，研究人員嘗試使用抗精神病藥物進(jìn)行干預(yù)，并通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)估藥物效果。他們選擇阿立哌唑和利培酮這兩種抗精神病藥物，對(duì)Clk1+/?突變小鼠進(jìn)行連續(xù)7天腹腔注射治療，野生型小鼠則給予生理鹽水作為對(duì)照。

• 給藥前行為學(xué)評(píng)估
• 在第0天，所有三組小鼠在新臂識(shí)別測(cè)試后均接受腹腔注射生理鹽水。此時(shí)，只有野生型小鼠表現(xiàn)出對(duì)新臂更長(zhǎng)的探索時(shí)間，而Clk1+/?突變小鼠則無(wú)此偏好，再次驗(yàn)證了Clk1突變導(dǎo)致的再認(rèn)記憶缺陷。
• 給藥后行為學(xué)評(píng)估：
• 分別在給藥后第1天和第7天，研究人員通過(guò)新臂識(shí)別測(cè)試評(píng)估小鼠的再認(rèn)記憶。結(jié)果顯示，兩種藥物在連續(xù)給藥7天后均顯著改善了Clk1+/?突變小鼠的再認(rèn)記憶。其中，阿立哌唑起效更快，在給藥24小時(shí)內(nèi)即已改善再認(rèn)記憶。這一結(jié)果通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)直觀地呈現(xiàn)出來(lái)，為抗精神病藥物在治療再認(rèn)記憶障礙方面的潛力提供了有力證據(jù)。

蘇州大學(xué)鎮(zhèn)學(xué)初教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，通過(guò)精心設(shè)計(jì)的一系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，從基礎(chǔ)行為評(píng)估到再認(rèn)記憶專項(xiàng)測(cè)試，再到藥物干預(yù)后的效果評(píng)估，環(huán)環(huán)相扣，逐步深入。不僅首次揭示了Clk1通過(guò)調(diào)控線粒體功能影響再認(rèn)記憶的新機(jī)制，還為認(rèn)知障礙治療提供了新的思路和潛在靶點(diǎn)。未來(lái)，隨著研究的持續(xù)推進(jìn)，相信基于這些行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方案的研究成果，將為更多認(rèn)知障礙患者帶來(lái)新的希望。

文獻(xiàn)參考：

https://doi.org/10.1038/s41401-025-01641-4

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