吃靶向藥很快就“耐藥”？醫(yī)生最新發(fā)現(xiàn)，從源頭堵死癌細(xì)胞退路！

作者：Tony

“明明吃著最好的三代藥，怎么才半年就沒用了？”在與癌共舞論壇中，這樣的焦慮和疑問每天都在上演。

奧希替尼，這個讓無數(shù)EGFR突變肺癌患者看到希望的“明星靶向藥”，就像是精準(zhǔn)制導(dǎo)的導(dǎo)彈，能精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞。但很快，醫(yī)生和患者們就遇到了新的攔路虎：耐藥。

那么，癌細(xì)胞究竟是怎么躲過導(dǎo)彈襲擊的？最近，一項來自中國南京醫(yī)科大學(xué)的研究[1]，像一部精彩的偵探小說，一步步揭開了癌細(xì)胞的狡猾伎倆。原來，它竟然偷偷學(xué)會了金庸筆下的“乾坤大挪移”，把藥物帶來的傷害，神不知鬼不覺地轉(zhuǎn)移給了隔壁的“鄰居”……

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一部細(xì)胞間的“宮斗劇”

要理解癌細(xì)胞的詭計，我們得先認(rèn)識一下腫瘤微環(huán)境里的幾個關(guān)鍵“角色”。

• 主角：肺癌細(xì)胞，我們的頭號敵人。
• 鄰居：癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），它們本來是維持組織結(jié)構(gòu)的“環(huán)衛(wèi)工人”，但常常被癌細(xì)胞“教壞”，反而成了幫兇。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，這些“壞鄰居”（成纖維細(xì)胞）會分泌各種物質(zhì)“喂養(yǎng)”癌細(xì)胞，幫助它們耐藥。但這次的研究卻發(fā)現(xiàn)了一個更驚人的秘密：癌細(xì)胞不僅會“索取”，還會“甩鍋”！

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癌細(xì)胞偷練“乾坤大挪移”：把傷害轉(zhuǎn)移給鄰居

科學(xué)家們在分析對奧希替尼耐藥的肺癌患者樣本時，發(fā)現(xiàn)了一類特殊的“壞鄰居”——叫做RGS5/MYL9雙陽性成纖維細(xì)胞。只要有它們在，患者的治療效果往往就很差，腫瘤很容易卷土重來。

這到底是為什么呢？為了搞清楚，研究人員在顯微鏡下上看了一場“宮斗劇”。

他們把這些“壞鄰居”和肺癌細(xì)胞放在一起培養(yǎng)，然后給肺癌細(xì)胞用上了奧希替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：有“壞鄰居”陪著的肺癌細(xì)胞，似乎進入了一種“假死”或者“冬眠”的狀態(tài)（學(xué)名叫“持久耐藥細(xì)胞”）。在這種狀態(tài)下，它們不吃不喝、也不怎么分裂，就像樹袋熊一樣懶洋洋的，讓藥物很難再傷到它們。

更神奇的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一切的發(fā)生，都離不開癌細(xì)胞和鄰居的“親密接觸”——它們必須緊緊地挨在一起。

為什么非要挨在一起呢？順著這個線索深挖下去，真相終于浮出水面。

我們都知道，細(xì)胞里有個叫“線粒體”的部件，它是給細(xì)胞供應(yīng)能量的“發(fā)電廠”。靶向藥之所以能殺死癌細(xì)胞，其中一個手段就是破壞它的“發(fā)電廠”，讓它能量耗盡而亡。

可狡猾的癌細(xì)胞想出了一個辦法：既然我的“發(fā)電廠”被你（藥物）破壞了，那我就把這些快要壞掉的“發(fā)電廠”（受損線粒體），通過挨著鄰居的那個“身體接觸點”，直接轉(zhuǎn)移給旁邊的“壞鄰居”！

線粒體通過隧道納米管轉(zhuǎn)移；圖源：《Nature》

這一幕，簡直就是武俠小說里的“乾坤大挪移”——把敵人施加給自己的傷害，原封不動地轉(zhuǎn)移給了別人！

這樣一來，癌細(xì)胞自己卸下了包袱，神清氣爽地進入了“休眠”狀態(tài)，安然度過了藥物攻擊。而那位倒霉的“鄰居”，則莫名其妙地替癌細(xì)胞承擔(dān)了傷害，內(nèi)部開始“烏煙瘴氣”。

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抓住癌細(xì)胞“施法”的手：聯(lián)合用藥顯神威

那么，癌細(xì)胞這招“乾坤大挪移”究竟是怎么施展的呢？科學(xué)家們就像偵探一樣，把整個過程拆解成了幾個步驟：

1. “發(fā)功”信號：當(dāng)靶向藥（奧希替尼）攻擊癌細(xì)胞時，會損傷其線粒體并產(chǎn)生一類信號分子——活性氧；
2. “傳音入密”：這些信號會刺激癌細(xì)胞，讓它向周圍發(fā)出“SOS”求救信號（一種叫CCL11的趨化因子），這實際上是發(fā)出了“招募令”，把周圍的“壞鄰居”都吸引過來；
3. 搭建“橋梁”：同時，癌細(xì)胞內(nèi)部的“活性氧”信號還會啟動兩個關(guān)鍵開關(guān)（Miro1和RhoA）。其中一個開關(guān)（RhoA）負(fù)責(zé)在癌細(xì)胞和鄰居之間搭建一座臨時的“橋梁”（隧道納米管），這就像是兩個細(xì)胞之間連上了一個通道；
4. “移花接木”：橋梁搭好后，癌細(xì)胞就通過這個“通道”，把自己體內(nèi)那些受損的、即將報廢的“線粒體”，一股腦地輸送給了鄰居。傷害，就此轉(zhuǎn)移成功！

清楚了癌細(xì)胞的套路，就好辦了。既然這個“橋梁”是關(guān)鍵，那我們把它拆了不就行了？

研究人員找到了一種已上市的叫法舒地爾的藥物，它原本是用于治療腦血管疾病的，但在這里，它可以精準(zhǔn)地抑制那個搭建“橋梁”的關(guān)鍵開關(guān)（RhoA）。

實驗結(jié)果是令人振奮的：當(dāng)把奧希替尼和法舒地爾聯(lián)合使用時，就像是既派出了導(dǎo)彈部隊，又派出了工兵部隊。導(dǎo)彈負(fù)責(zé)轟炸敵人，工兵負(fù)責(zé)拆掉敵人偷偷搭建的“橋梁”。

這樣一來，癌細(xì)胞的“乾坤大挪移”無法施展，受損的“線粒體”沒法甩給鄰居，就只能乖乖地被藥物殺死。在動物實驗中，這種“雙藥組合”成功地縮小了腫瘤，并且顯著延長了小鼠的生存時間，即使是對于那些已經(jīng)形成微小殘留病灶的晚期“種子選手”，效果也同樣出色。

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給未來的啟示

這項研究不僅讓我們看到了癌細(xì)胞的狡詐，更給未來的治療指明了新的方向。法舒地爾本身就是一個已經(jīng)在臨床使用的老藥，安全性有保障，這意味著它有可能快速轉(zhuǎn)化，直接用于臨床。

未來，醫(yī)生們或許可以通過檢測患者腫瘤里有沒有那類“壞鄰居”（特定的成纖維細(xì)胞），來判斷患者是否容易耐藥，并提前采用靶向藥+“拆橋藥”的聯(lián)合方案，從源頭上堵死癌細(xì)胞的退路，讓耐藥來得更慢一些。

當(dāng)然，從實驗室的驚喜到成為病友床頭常規(guī)的藥物，還有一段路要走。但每一次對敵人詭計的識破，都讓我們離最終的勝利更近一步。希望，就在前方！

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻

[1].Liu T, Huang S, Li Z, et al. Transfer of Damaged Mitochondria from Cancer Cells to Cancer-Associated Fibroblasts Promotes Tyrosine Kinase Inhibitor Tolerance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Res. Published online December 2, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0433

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