二甲雙胍可延遲艾滋病毒反彈？普通感染者也能成為精英控制者？

紅楓灣APP：發表于《免疫（Immunity）》雜志的一項研究中，格拉德斯通研究所的一科研團隊發現——常見糖尿病藥物二甲雙胍可助HIV在停止抗逆轉錄病毒治療（ART）后被長期抑制。

HIV感染者需要終生ART藥物抑制病毒復制，但含有HIV完整基因序列的免疫細胞“病毒庫”仍然存在，一旦停藥，病毒就會在數周內卷土重來。但有一小部分人的病毒反彈要慢得多，需要數月甚至數年才會反彈。

鎖定病毒的免疫細胞特征

通過研究那些即使在停止ART后仍能持續抑制HIV的罕見個體，Roan團隊試圖找出能夠鎖定病毒的免疫細胞特征。

研究團隊研究了4項最近完成的臨床試驗，在這些試驗中，HIV感染者自愿停藥（HIV治愈研究中），并嚴格監測HIV反彈情況，反彈后將立即重啟ART。

Roan團隊獲取了75名試驗參與者在暫停治療前立即采集的血液樣本，并測量了樣本中多種免疫細胞內基因和蛋白質的水平，以揭示這些特征與HIV反彈時間之間的關聯。

?在2項試驗中，延遲反彈與一種特定類型免疫細胞——干細胞記憶CD8+T細胞的高水平相關。事實上，2名反彈延遲最久的患者（分別超過22周和33周），這些細胞水平也最高。

Roan博士表示，這些CD8+T細胞似乎具有“干細胞樣”特征，能長期持續存在并自我補充——這或許是其在脫離ART后幫助人體長期控制HIV的關鍵。

?另一項試驗發現，具有非典型自然殺傷細胞的感染者，比具有常規自然殺傷細胞的患者反彈更晚。

自然殺傷細胞是通常被認為是清除病毒感染細胞的一種免疫細胞，同時還能調節其他免疫細胞功能，這可能會影響治療后的HIV反彈。

拉德斯通研究所的研究科學家Ashley George博士表示，抑制HIV的解決方案并非只有一種，利用免疫細胞對抗感染的不同特征，我們或許有多種不用ART即可抑制HIV的方法。

兩個基因“安全鎖”

重點來了！該團隊在病毒庫細胞（主要是CD4+T細胞）中發現了兩個特定的基因——DDIT4和ZNF254，它們就像“安全鎖”一樣使病毒保持潛伏，是HIV“阻斷并鎖定”治愈策略的潛在新靶點。

HIV“阻斷并鎖定”治愈策略：首先使用藥物阻斷HIV激活，然后通過技術使這種阻斷永久化。這是由多學科專家組成的HIV編程表觀遺傳學阻斷合作項目（HOPE）的主要研究方向之一，旨在尋找治愈HIV的方法。

該團隊的進一步分析發現了更多支持證據：

?DDIT4和ZNF254水平較高的患者，在停止ART后，HIV反彈時間往往更長。在后續的實驗室實驗中，Roan團隊證實，這兩種基因都能抑制HIV。

?這兩種基因水平較高的人，其細胞中的HIV活性降低。

?“精英控制者”（即使不治療也能自然抑制HIV的人）中，CD4+T細胞中ZNF254基因的水平顯著更高。未來，我們或許可用某種技術將ZNF254遞送到感染細胞中，讓普通感染者變成精英控制者；嘗試設計一個該基因的強化版。

?DDIT4與延遲反彈之間的聯系可能最具臨床轉化價值，因為常見的糖尿病藥物——二甲雙胍可激活該基因，使病毒保持潛伏。

神奇的二甲雙胍

該研究數據表明，二甲雙胍可能延遲甚至阻止某些人的HIV反彈，而二甲雙胍不僅安全而且價格低廉。

這促使科學家們進行了一系列實驗，以驗證二甲雙胍是否有助于抑制HIV。一項關鍵實驗發現，用二甲雙胍治療從HIV感染者身上采集的細胞，可阻斷HIV重新激活，這表明該藥物可能有助于實現“阻斷并鎖定”的治愈目標。

該團隊接下來計劃在多種臨床前模型中，測試二甲雙胍及相關化合物，以評估它們在中斷ART后防止病毒庫細胞產生活躍HIV的能力。

研究意義

對于那些持續ART者，能有效使HIV沉默的藥物也可能帶來健康益處——其能限制病毒基因產物的水平，減少感染者長期暴露于慢性炎癥的風險。

Roan表示，我們致力于探索HIV沉默策略，這既是一種實現“阻斷并鎖定”的治愈目標，也是一種通過減輕慢性炎癥來改善HIV感染者整體健康的策略。