頂刊認證，TP53突變也有靶向藥了，腫瘤患者長生存又有新希望！

作者：Tony

說起腫瘤界最著名的基因，TP53是個繞不開的話題。在基因檢測報告中，病友們常常能看到“TP53突變”，既可能單獨存在，也可能和EGFR、ALK等熟知的基因突變共同出現，“出鏡率”非常高！

在與癌共舞論壇和病友群中，幾乎每天都會有關于TP53的討論：

大家的擔憂并非空穴來風。長期以來，TP53突變確實常與預后較差、耐藥風險增加相關聯，且沒有專門針對它的治療藥物。與EGFR、ALK、KRAS等原癌基因不同，TP53屬于抑癌基因——傳統靶向藥大多是“抑制劑”，旨在阻斷過度活躍的蛋白；而TP53需要的恰恰相反，是能夠恢復其抑癌功能的“激動劑”。這在藥物研發上是一條截然不同、也更為艱難的賽道。

但近日，這一困境迎來了歷史性轉機——針對TP53基因Y220C突變的實體瘤藥物Rezatapopt（研發代號PC14586），其I期臨床試驗結果登頂《新英格蘭雜志》（NEJM）[1]。

從目前研究結果看，該藥可重新激活突變型p53蛋白的抑癌功能，并在多種晚期實體瘤患者中誘導腫瘤緩解，總緩解率達到20%。對此NEJM同期社論也指出，這一令人振奮的早期結果為后續臨床研究提供了有力支持。

值得一提的是，雖然都屬于靶向藥，但Rezatapopt和常見的TKI類藥物以及KRAS G12C抑制劑并不相同：

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先來了解下“TP53基因Y220C突變”

TP53基因負責生產p53蛋白，p53蛋白是人體內最重要的“抑癌基因”之一，它的日常工作更像是一位“安全總監”：

1. 發現DNA受損時（如應激或逆境狀態），摁下“暫停鍵”；
2. 促進DNA修復錯誤；
3. 如果修不好，就干脆“自毀”，避免變成癌細胞。

所以，一旦TP53基因發生變異，p53蛋白的“安全監控”功能就失靈了，會讓癌細胞更容易瘋狂生長。

TP53突變在多種惡性腫瘤（如頭部腫瘤、消化道腫瘤、肺癌等）中均十分常見。如下圖在肺癌中排前20的基因突變，其中紅條代表的是檢測的患者總數，藍條代表的是檢測到對應基因突變的數量，可以看出，TP53以41%的突變占比位居第一[2]。

COSMIC數據庫中排在肺癌前20的基因突變情況

不過TP53在不同腫瘤中的突變類型也是不一樣的。COSMIC數據庫收錄的TP53體細胞突變超過30000種，前10個熱點突變為R175H、G245S/D、R248Q/W、R249S、R273H/C、R282W/Q、Y220C、V157F、M237I/V和I195T/E258K，占比30%。

此次研究取得突破的正是“Y220C突變”，大約占所有實體瘤的 1%。別看只有1%，但分散在卵巢癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤里，對每一位患者來說，都可能是一個值得“精準打擊”的靶點。

這個“Y220C突變”就像支撐整座大樓的第220根承重柱，原本用的是實心鋼材（Y，酪氨酸），結果在施工時被換成了劣質空心管（C，半胱氨酸）。平時看著還行，但溫度稍微一高、壓力稍微一大，這根柱子就先變形了，整棟樓（p53蛋白）也跟著搖搖欲墜甚至坍塌。而“塌了”的p53蛋白也就失去了原本的抑癌功能。

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Rezatapopt的目標是修好“塌了”的p53蛋白

Rezatapopt這款藥物，就像是研究人員針對那根不穩定的“承重柱”（Y220C突變），專門設計的一套“房屋加固方案”。它的目標不是拆掉舊樓，而是把它修好：

1. 精準嵌入：藥物像一個精準的模具，剛好卡進Y220C突變造成的“創口”中；
2. 穩定結構：藥物貼合進去后，利用分子之間的吸引力，把周圍因為突變而松散的蛋白結構一點點拉攏、固定；
3. 恢復形態：原本凹陷變形的區域被重新撐了起來，整棟大樓（p53蛋白）恢復到原本的結構；
4. 重啟功能：修復好的p53蛋白繼續行使“安全總監”的職責——修復受損的DNA，或者讓實在修不好的癌變細胞自我了斷。

令人激動的部分還在于，這是第一批有望把“壞掉的”p53蛋白修好的小分子藥物之一，而不是繞開它。說不定，我們又見證了一段歷史的開端。

本次發表于NEJM的研究中，納入了77例晚期或轉移性實體瘤患者。這些患者均攜帶TP53 Y220C突變，并且大多已經接受過多線治療，后續治療選擇極為有限。

Rezatapopt在研究中表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在可評估療效的患者中，總體緩解率（完全緩解和部分緩解）達到20%。緩解患者分布于多種腫瘤類型：

• 卵巢癌7例（35%）
• 乳腺癌3例（38%）
• 子宮內膜癌1例（100%）
• 頭頸部腫瘤1例（50%）
• 前列腺癌1例（20%）
• 小細胞肺癌1例（50%）
• 胰腺癌及部分其他腫瘤未觀察到緩解

此外，患KRAS野生型（即沒有KRAS突變）腫瘤且接受有效劑量治療的患者緩解率達到30%。

不同腫瘤類型中靶病灶直徑總和的變化情況

患者的中位緩解持續時間（DOR）為7個月，中位無進展生存期（PFS）為4.3個月，中位總生存期（OS）為11.4個月，這對于既往治療失敗的晚期患者而言具有重要意義。

研究還觀察到，多數患者治療后循環腫瘤DNA（ctDNA）中TP53 Y220C突變的等位基因頻率下降，提示藥物具有靶向活性，并恢復了p53生物學功能。這不僅體現了臨床療效，更進一步驗證了藥物的作用機制。

總而言之，該I期臨床研究結果表明，對于TP53基因Y220C突變實體腫瘤經過大量治療失敗的患者，Rezatapopt 在多種腫瘤類型中觀察到抗腫瘤活性，為p53再激活提供了概念驗證。

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對于患者意味著什么？

對于普通患者和家屬來說，首先應該明確的是：Rezatapopt這款藥并不是所有 TP53 突變都能“修”，只針對Y220C突變。

此外，目前該藥物仍在全球范圍內開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（PYNNACLE研究），尚沒有獲批上市，具體的安全性和療效還有待進一步評估。

當然，如果患者通過基因檢測被告知存在“TP53 Y220C突變”，且沒有更多治療選擇的話：

1. 可以和主治醫生溝通，是否需要做進一步檢測確認；
2. 是否有機會參加正在進行的臨床試驗。

目前Rezatapopt的臨床試驗雖然尚未在國內開展，但有“TP53 Y220C突變”相關的同類臨床試驗在招募患者：

• 宇道生物的NTS071（登記號CTR20253163）
• 金賽醫藥的Gensci128（登記號CTR20251255）
• 加科思藥業的JAB-30355（登記號CTR20242352）

從“不可成藥”到攻克第一座堡壘，我們相信屬于TP53突變的戰役才剛剛打響。未來將不只是Y220C，期待有藥物針對TP53的更多靶點，期待真正解決TP53！

圖源：包圖網

參考文獻

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820?query=featured_home

[2]https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/tissue?wgs=off&sn=lung&ss=all&hn=all&sh=&in=t&src=tissue&all_data=n

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