BIOCONNET平臺(tái)問世——用樂高式思維在培養(yǎng)皿中搭建人腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)

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理解大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原理，是神經(jīng)科學(xué)的核心命題。

然而，現(xiàn)有的研究模型始終面臨兩難：傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)讓神經(jīng)元隨機(jī)混雜，無法還原大腦中精密的「電路圖」；而微流控芯片雖能引導(dǎo)連接，卻是封閉系統(tǒng)，不僅限制了三維網(wǎng)絡(luò)的整合，更讓科學(xué)家無法取出細(xì)胞進(jìn)行深入的分子分析。類腦器官雖然復(fù)雜，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)隨機(jī)，難以進(jìn)行精準(zhǔn)的「拆解」和「操縱」。

如何構(gòu)建一個(gè)既開放、可控，又支持多層級(jí)分析的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模型？倫敦國(guó)王學(xué)院（King's College London）給出了一個(gè)名為「BioConNet」的精妙答案。這是一種工程化開放平臺(tái)，可用于在體外精確構(gòu)建和分析人類皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

相關(guān)研究?jī)?nèi)容以「Engineering Cortical Networks: An Open Platform for Controlled Human Circuit Formation and Synaptic Analysis In Vitro」為題，發(fā)布在《Advanced Healthcare Materials》。

論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202500857

開放、可控、可回收的「神經(jīng)元電路板」

BIOCONNET 的核心，在于用微納加工技術(shù)，在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造了一個(gè)引導(dǎo)神經(jīng)元「按圖索驥」生長(zhǎng)的物理環(huán)境。

圖 1：一個(gè)可控細(xì)胞位置和神經(jīng)突方向性的開放平臺(tái)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過軟光刻技術(shù)，在 PDMS 表面制造出 10 微米見方的平行微溝槽。當(dāng)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而來的人皮質(zhì)神經(jīng)元被種植其上時(shí)，它們的軸突和樹突會(huì)自發(fā)地沿著溝槽方向延伸，形成有序的纖維束，而不是像在平坦表面上那樣雜亂無章地纏繞。這相當(dāng)于為神經(jīng)元鋪設(shè)了預(yù)設(shè)的「信號(hào)軌道」。

僅有軌道還不夠，還需要精確控制神經(jīng)元胞體的位置。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)可移除的 PDMS 細(xì)胞接種導(dǎo)引器。它像一個(gè)臨時(shí)的「澆筑模具」，被放置在微溝槽表面，形成一個(gè)開放的小池子。將神經(jīng)元懸液注入其中，細(xì)胞會(huì)在此處聚集、貼壁，形成一個(gè)個(gè)位置精確的「神經(jīng)元節(jié)點(diǎn)」。

圖 2：研究人員利用3D打印模具鑄造了生物相容聚合物，隨后允許神經(jīng)元在其中生長(zhǎng)。

在細(xì)胞貼壁 48 小時(shí)后，這個(gè)導(dǎo)引器會(huì)被小心地移除，整個(gè)系統(tǒng)隨即變成一個(gè)完全開放的培養(yǎng)環(huán)境。這徹底解決了傳統(tǒng)微流控芯片「永遠(yuǎn)封死」的痛點(diǎn)。

從「能連上」到「可控地連」

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)對(duì) BIOCONNET 平臺(tái)的功能進(jìn)行了系統(tǒng)驗(yàn)證，從方向性與節(jié)點(diǎn)形成、突觸形成、活性調(diào)控、分子分析可行性這四個(gè)方面進(jìn)行了測(cè)試，展示其在構(gòu)建和分析神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)方面的強(qiáng)大能力。

免疫熒光染色顯示，MAP2 標(biāo)記的樹突和 Tau 標(biāo)記的軸突嚴(yán)格沿微溝槽方向生長(zhǎng)，將不同「節(jié)點(diǎn)」連接起來。節(jié)點(diǎn)的位置和大小可通過導(dǎo)引器的設(shè)計(jì)精確控制，實(shí)現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)的「樂高式」模塊化組裝。

通過突觸標(biāo)記蛋白的共定位分析，證實(shí)了在連接不同節(jié)點(diǎn)的纖維束上，形成了功能性的突觸結(jié)構(gòu)。這意味著，節(jié)點(diǎn)間確實(shí)建立了真實(shí)的神經(jīng)連接，而非僅僅是物理接觸。

圖 3：評(píng)估兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的突觸連接性。

借助表達(dá)光敏蛋白，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定路徑的光遺傳學(xué)精準(zhǔn)刺激。結(jié)合鈣成像技術(shù)，他們可以清晰地觀察到，刺激一個(gè)節(jié)點(diǎn)如何誘發(fā)下游節(jié)點(diǎn)內(nèi)的神經(jīng)元產(chǎn)生鈣瞬變，從而直接「看到」信號(hào)在預(yù)設(shè)網(wǎng)絡(luò)中的定向流動(dòng)

作為概念驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)成功地從平臺(tái)上收集了特定節(jié)點(diǎn)的細(xì)胞裂解物，并進(jìn)行了蛋白質(zhì)免疫印跡檢測(cè)，證實(shí)了從這一開放系統(tǒng)中回收足夠生物量用于分子分析的可行性。

神經(jīng)科學(xué)的「模塊化工具箱」

這項(xiàng)新技術(shù) BIOCONNET 也可以輕松進(jìn)行基因編程和分析。這意味著它可以用于研究與疾病相關(guān)的基因?qū)ι窠?jīng)回路的影響。歸根結(jié)底，是神經(jīng)回路控制著大腦如何處理信息。因此，了解基因如何影響回路功能將有助于更深入理解腦部相關(guān)疾病，并有助于開發(fā)治療靶點(diǎn)。

它不像微流控那樣用永久的圍墻來限制，而是先用臨時(shí)的「模具」引導(dǎo)細(xì)胞就位，然后移開模具，還給細(xì)胞一個(gè)開放自由的環(huán)境。這一設(shè)計(jì)理念的轉(zhuǎn)變，讓精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)控制與深度的分子解析首次在同一平臺(tái)得以實(shí)現(xiàn)。

相關(guān)的資源已經(jīng)在 PLOS biology和 GitHub 上發(fā)布，任何人都能看到網(wǎng)絡(luò)的工程設(shè)計(jì)，并利用它創(chuàng)建類似的網(wǎng)絡(luò)。

https://phys.org/news/2026-02-bioengineered-neuronal-circuit-board-mimics.html

代碼鏈接：https://github.com/SerioLab/SOL3D