上海交通大學凌代舜/浙江大學李方園合作最新Science子刊

在磁共振成像（MRI）中，順磁性金屬中心與水分子之間的直接偶極-偶極交互作用決定了造影劑的T1弛豫。具有多個未配對電子的金屬螯合物長期以來主導著MRI造影劑領(lǐng)域。盡管基于納米顆粒的造影劑理論上每個探針可提供更多順磁性中心，但由于其與水分子的直接偶極交互作用不足，阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化。

2026年1月30日，上海交通大學凌代舜和浙江大學李方園共同通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“An electrophilicity-engineered magnetic sensor for MRI detection of dormant tumor cell clusters”的研究論文。該研究提出一種親電性工程化磁性傳感器（EEMS），其利用高電負性金屬原子增強納米傳感器中順磁性中心的親電性，從而實現(xiàn)與水分子的直接親電催化偶極交互作用（ECD），以提升MRI性能。

EEMS展現(xiàn)出顯著的T1對比效果，在9特斯拉場強下縱向弛豫率為每毫摩爾每秒23.2，可在活體內(nèi)可視化小至68.5微米的腫瘤細胞團。ECD-MRI技術(shù)能夠檢測并精準切除含有休眠腫瘤細胞團的腋窩淋巴結(jié)，使小鼠在術(shù)后100天存活率達到100%。EEMS增強的ECD-MRI為無創(chuàng)可視化先前難以檢測的生物實體提供了一種變革性的成像原理。

體內(nèi)成像的終極目標是實現(xiàn)不可見結(jié)構(gòu)的可視化，闡明疾病發(fā)生與進展的分子和細胞機制，從而輔助臨床疾病診斷并指導治療。該領(lǐng)域面臨的一項挑戰(zhàn)在于，如何以亞百微米級分辨率對微觀生物靶標進行體內(nèi)可視化成像，例如休眠腫瘤細胞團、異常β-淀粉樣蛋白沉積以及腦血管結(jié)構(gòu)。實現(xiàn)如此高的分辨率對于在早期階段檢測和理解多種病理狀態(tài)至關(guān)重要。例如，體內(nèi)檢測驅(qū)動轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞團對于有效的癌癥診斷和干預至關(guān)重要。為實現(xiàn)這一目標，醫(yī)學影像技術(shù)已取得顯著進展，采用了諸如計算機斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）、單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）以及多種光學成像方法等技術(shù)。然而，CT受限于軟組織對比度不足，而PET和SPECT則存在若干缺點，包括輻射暴露、解剖分辨率不足以及成本高昂。盡管基于熒光和光聲的光學成像技術(shù)能夠?qū)蝹€標記的微觀實體（如循環(huán)腫瘤細胞）進行高分辨率追蹤，但其有限的成像深度可能影響診斷準確性和靈敏度，尤其對于深部腫瘤或轉(zhuǎn)移灶。

磁共振成像（MRI）作為一種強大的成像工具被廣泛應用，具有高空間分辨率和深部組織穿透能力。雖然磁場強度≤3 T的常規(guī)磁共振成像（MRI）掃描儀可提供亞毫米級分辨率，但磁場強度≥7 T的超高場（UHF）MRI的出現(xiàn)提升了成像能力。UHF MRI能夠?qū)崿F(xiàn)空間分辨率達百微米級的體內(nèi)成像，并且與較低場強的MRI系統(tǒng)相比，能以更短的掃描時間獲得高分辨率圖像。該技術(shù)對于成像目前其他模態(tài)無法檢測到的、以往難以捉摸的微觀生物靶標具有巨大潛力。然而，實現(xiàn)這一潛力的一個關(guān)鍵前提在于，需要具備能夠提高成像靈敏度的高弛豫率MRI造影劑。

基于順磁性金屬離子（如Gd3+、Fe3+和Mn2+）的螯合物作為MRI造影劑受到關(guān)注，其旨在通過加速水分子的縱向（T1）弛豫來增強信號。然而，這些造影劑通常通過尿液快速排泄，限制了其在需要長時間掃描的高分辨率MRI中的應用。磁性納米顆粒因其可調(diào)的尺寸依賴性磁性、多功能性以及易于進行表面修飾以偶聯(lián)各種靶向分子（如抗體和多肽），被認為是高性能MRI造影劑的有力候選者。盡管單個納米顆粒理論上比單個金屬螯合物暴露更多數(shù)量的順磁性中心，但目前基于納米顆粒的MRI造影劑的實際弛豫性能尚未超越傳統(tǒng)金屬螯合物達到可比的程度。這一差異表明，可能有一部分順磁性中心處于“淬滅”狀態(tài)，從而限制了納米顆粒充分發(fā)揮其弛豫潛力。

普通與ECD相互作用的MRI（圖片源自Science Advances）

順磁性材料作為T1造影劑的效能，根本上依賴于順磁性中心未配對電子與水質(zhì)子之間的“穿越空間”偶極-偶極交互作用。在經(jīng)典模型中，這些電子-質(zhì)子偶極交互作用被歸類為內(nèi)球、第二球和外球機制。其中，水質(zhì)子直接與順磁性中心配位的內(nèi)球機制對整體造影效能貢獻最大。根據(jù)Solomon-Bloembergen-Morgan（SBM）理論，這種交互作用受到關(guān)鍵參數(shù)的強烈影響，包括順磁性中心與水分子之間的配位距離（rCH）、水質(zhì)子的停留壽命（τm）以及配位水分子數(shù)量（q）。為了實現(xiàn)最佳的穿越空間偶極交互作用和穩(wěn)健的T1造影效果，理想的造影劑應具備短的rCH（通常<0.3 nm）、大的q值以及相對較長的τm。

通常，增強順磁性螯合物的縱向弛豫率（r1）值主要通過減少多齒配體的齒合度，從而為水分子配位提供可用位點來實現(xiàn)。盡管納米顆粒理論上比螯合物提供更多配位點，但維持膠體穩(wěn)定性的強配位表面活性劑的高密度會降低順磁性中心的親電性，從而削弱水分子配位。當前增強磁性納米顆粒弛豫率的策略通常集中于通過調(diào)節(jié)表面配體的鏈長和基團電荷來降低疏水性和空間位阻。然而，這些方法主要改善了水分子可及性，而非強化內(nèi)球水分子配位，因此其貢獻實際上可忽略不計。此外，現(xiàn)有研究多集中于通過控制顆粒尺寸和自旋有序性來降低本征磁性，以減輕橫向（T2）衰減效應。盡管如此，這些努力僅部分緩解了掃描過程中T1加權(quán)MRI信號的抑制，并未顯著提高r1值。

在本研究中，作者開發(fā)了一種親電性工程化的磁性傳感器（EEMS），能夠通過直接的親電催化偶極-偶極（ECD）交互作用促進T1弛豫。ECD-MRI原理利用高電負性金屬原子增強順磁性中心的親電性，促進水分子與親電性增強的順磁性中心之間的誘導效應。這種方法實現(xiàn)了內(nèi)球強水分子配位，達成了水質(zhì)子與順磁性中心未配對電子之間直接的穿越空間偶極交互作用，從而使EEMS在9 T磁場下獲得了高達23.2 mM?1 s?1的r1值。進一步將抗上皮細胞黏附分子（EpCAM）適配體固定于EEMS上以促進腫瘤細胞標記。所得的EEMS-適配體傳感器在體外能夠檢測包含少于800個腫瘤細胞的微小細胞團，并在體內(nèi)精確定位小至68.5 μm的微觀腫瘤細胞團。經(jīng)EEMS-適配體檢測，在這些腫瘤細胞團的轉(zhuǎn)移部位未觀察到明顯的CD31陽性血管，代表性免疫組織化學（IHC）圖像表明，由于新生血管不足或腫瘤-免疫平衡，轉(zhuǎn)移細胞的生長受到主動抑制（Ki67陰性），從而處于休眠狀態(tài)。因此，在ECD-MRI引導下手術(shù)切除含有休眠腫瘤細胞團的惡性組織，顯著提高了荷轉(zhuǎn)移瘤小鼠的長期存活率，術(shù)后100天存活率達到100%。作者認為，EEMS增強的ECD-MRI作為一種變革性候選技術(shù)，有望徹底改變當前用于多種疾病診斷、監(jiān)測和治療的體內(nèi)成像模式。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea5236