上海
編者按：DNA修復機制的缺陷是癌癥發生的重要推手，對其機制的探索也為腫瘤的精準治療提供了重要突破口。尤其是圍繞合成致死現象的靶點研發，正不斷拓展治療邊界。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥等疾病的創新療法開發，加速造福病患。
在腫瘤研究領域，深入解析癌癥發生發展的分子機制，并據此開發更精準、更有效的治療策略，始終是一項核心課題。
其中，
BRCA1基因突變是一個極具代表性的致癌因素。該突變會顯著提高多種癌癥的發生風險，尤其是乳腺癌和卵巢癌，同時也與前列腺癌、胰腺癌及黑色素瘤的發生密切相關
BRCA1突變致癌的根本原因在于，
BRCA1（及其家族成員
BRCA2）在細胞內主要負責修復DNA雙鏈斷裂等嚴重損傷。 當
BRCA1發生功能缺失性突變，DNA同源重組（HR）修復通路遭到破壞，DNA損傷難以被及時、準確地修復，最終導致染色體不穩定和細胞異常增殖，為腫瘤發生埋下隱患。
圖片來源：123RF
核酸外切酶1（EXO1）是DNA復制和修復過程的重要參與者。研究表明，EXO1不僅參與DNA雙鏈斷裂修復和錯配修復（MMR），還在跨損傷DNA合成、核苷酸切除修復以及細胞周期檢查點的激活等過程中發揮重要作用，幫助維持基因組穩定性。
既有研究表明，當
BRCA1
EXO1同時缺失時，細胞的DNA損傷修復能力會遭受“雙重打擊”：一方面，同源重組修復功能受損；另一方面，單鏈退火（SSA）修復通路也難以正常運作，最終導致DNA雙鏈斷裂在細胞內大量積累。相反，在
BRCA2缺陷型細胞中，即便
EXO1功能缺失，SSA的修復活性仍能維持，使細胞對
EXO1缺失表現出更高的耐受性。
在腫瘤細胞中，EXO1與BRCA1也呈現出合成致死的特征。相較于
BRCA1功能正常的腫瘤，
BRCA1突變型腫瘤通常伴隨
EXO1表達上調，以及更多與SSA修復相關的特征，因此對SSA通路具有更強的依賴性。
圖片來源：123RF
因此，
BRCA1缺陷型腫瘤在DNA修復上對
EXO1具有顯著依賴性，這使
EXO1成為該類腫瘤中一個極具潛力的合成致死治療靶點。
近日，一項研究開發了一類高度選擇性的EXO1小分子探針，為深入解析EXO1在DNA損傷修復中的生物學功能提供了有力工具。細胞實驗結果顯示，該分子具備強效的靶點結合能力，可有效阻斷細胞內的同源重組過程，且這一效應明確源于其對EXO1的抑制作用。
此外，該化合物可與PARP抑制劑產生協同抗腫瘤效應。在核酸酶家族中，該化合物展現出良好的選擇性。同時，該分子還具備良好的細胞探針理化性質，符合細胞探針的使用需求。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
正如這項研究所展現的，從DNA修復的脆弱性出發，如今一系列研究正持續探索BRCA1缺陷型腫瘤的治療前景。通過不斷揭開癌細胞的生存秘密，這些難治性腫瘤或許將迎來更大的治療突破。
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