腫瘤免疫破局新思路！從抗體到小分子，LAG-3靶向療法開辟新賽道

編者按：近年來，針對PD-1與CTLA-4等免疫檢查點的免疫療法已經改寫了癌癥治療的格局。與此同時，針對LAG-3等新興檢查點的療法探索也在加速，科學家們正在開發相應的抗體以及靶向小分子抑制劑，從而為更廣泛的癌癥患者帶來生存希望。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥等疾病的創新療法開發，加速造福病患。

作為腫瘤治療的重要策略，免疫檢查點阻斷療法已在多種癌癥類型中展現出臨床獲益，幫助患者改善生存狀態。當下，科學家在積極探索不同的免疫檢查點靶點，以期幫助更廣泛的患者群體。其中，淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）因其在免疫抑制中的關鍵作用，成為極具前景的治療靶點。

LAG-3是一種細胞表面抑制性受體。作為免疫檢查點蛋白，LAG-3主要在抗原刺激后的CD4?和CD8? T細胞上誘導表達，且表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細胞表面持久表達，導致這些細胞的耗竭。

圖片來源：123RF

LAG-3在多種實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞中高表達，如結腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌和胰腺癌。臨床前研究顯示，抑制LAG-3可能恢復耗竭T細胞的效應功能，并可能促進抗腫瘤反應。并且相較于單獨阻斷，同時阻斷LAG-3與PD-1等其他免疫檢查點可以在多種癌癥模型中獲得更強的抗腫瘤反應。例如在一項臨床試驗中，抗LAG-3與抗PD-1單克隆抗體聯合治療轉移性黑色素瘤患者，其中位無進展生存期達到10.2個月，顯著優于單用抗PD-1療法的4.6個月。

美國FDA于2022年批準了抗LAG-3抗體藥物relatlimab與抗PD-1抗體Opdivo（nivolumab）組成的聯合療法Opdualag上市，用于治療轉移性黑色素瘤。Relatlimab也成為FDA批準的首款抗LAG-3抗體。

目前，LAG-3靶向療法仍主要依賴單克隆抗體這類大分子藥物。與此同時，科學家們也在探索小分子LAG-3抑制劑的可能性。相對來說，小分子藥物具有口服生物利用度高、腫瘤組織滲透性更好、藥代動力學易于優化、給藥方案靈活等潛在優勢。

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在一項近期研究中，研究團隊篩選出一種可與LAG-3蛋白直接結合的新型候選小分子。分析顯示，該分子能有效阻斷LAG-3與其配體MHC-II的相互作用，有著很強的LAG-3抑制活性。

在癌細胞實驗中，該分子可顯著提升干擾素-γ的分泌水平，并增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。此外，初步的藥代動力學與安全性評估展現出良好的開發潛力和安全性。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

如今，靶向LAG-3的療法發展正邁向一個更多元的新階段?？贵w聯合療法的獲批驗證了靶向LAG-3的臨床價值，而小分子抑制劑的探索則為該領域注入了新的動能。期待隨著更多后續研究的推進，更多LAG-3相關療法將為癌癥患者帶來新的治療選擇。

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