十二月開門紅！馬駿院士、林東昕院士、吳玉章院士、金力院士、陳香美院士等發表最新研究成果

1、USP5–STAT2信號軸促進免疫信號傳遞增強治療療效

2025年12月1日，中山大學腫瘤防治中心馬駿院士、柳娜、郭蕊教授團隊在Journal of Clinical Investigation發表了題為“LC3-dependent intercellular transfer of phosphorylated STAT1/2 elicits CXCL9+ macrophages and enhances radiation-induced antitumor immunity”的最新研究成果。

本研究揭示了LC3介導的自噬通路在調控腫瘤微環境免疫應答中的一項全新非自主性功能：經電離輻射處理的腫瘤細胞會通過一種依賴于自噬相關蛋白LC3的獨特機制，主動向腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）轉移磷酸化的轉錄因子STAT1和STAT2。

這一過程并非傳統的自噬降解，而是一種新型的細胞間信號傳遞。轉移的p-STAT1/2直接進入巨噬細胞細胞核，激活I型干擾素信號通路的下游靶基因，特別是CXCL9等T細胞趨化因子的表達，從而將原本免疫抑制性的巨噬細胞重編程為具有免疫激活特征的CXCL9+表型。

該重編程過程顯著增強了CD8+ T細胞在腫瘤部位的募集與活化，最終與局部放療產生協同作用，大幅提升抗腫瘤免疫效果，抑制腫瘤生長。

該發現不僅闡明了放療遠端效應的一個新機制，也為聯合自噬調控與放療以增強癌癥免疫治療效力提供了全新的理論依據和潛在靶點。

2、肥胖促進胰腺癌的新機制

2025 年 12 月 2 日，中山大學腫瘤防治中心林東昕院士、鄭健研究員、黃旭東副研究員合作在Cell Metabolism上發表了題為“Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy”的最新研究成果。

本研究聚焦于肥胖驅動胰腺導管腺癌進展的新機制，揭示了肥胖個體內臟脂肪組織來源的細胞外囊泡在其中的核心作用。

研究發現，與正常體重個體相比，肥胖患者內臟脂肪而非皮下脂肪分泌的細胞外囊泡，能夠顯著促進胰腺腫瘤細胞的增殖、侵襲與遷移能力。

具體而言，這些囊泡富含特定的微小核酸miR-27a-3p、miR-222-3p等和蛋白質，它們被遞送至腫瘤細胞后，可協同激活多個致癌通路。一方面，這些信號重塑腫瘤微環境，誘導免疫抑制性細胞的募集和功能，并降低細胞毒性T細胞活性，從而營造一個“免疫冷”的微環境。另一方面，它們還能直接增強腫瘤細胞對抗程序性細胞死亡蛋白-1等免疫檢查點抑制劑的抵抗性。

該研究不僅闡明了肥胖如何通過脂肪組織的系統性信號傳遞，遠程加速胰腺癌惡性進程并削弱免疫治療應答，也為開發針對這一特定囊泡或其所攜生物標志物的干預策略，以改善肥胖相關胰腺癌患者的預后提供了重要理論依據。

3、肥胖相關慢性炎癥和代謝紊亂新機制

2025 年 12 月 3 日，陸軍軍醫大學吳玉章院士、王莉教授、王勇教授合作在Signal Transduction and Targeted Therapy發表了題為“Adipocytes orchestrate obesity-related chronic inflammation throughβ2-microglobulin”的最新研究成果。

這項研究揭示了脂肪細胞在驅動肥胖相關慢性炎癥中一個嶄新而關鍵的作用機制：通過分泌β2-微球蛋白協調全身性免疫反應。

傳統上，肥胖引發的炎癥被認為主要源自脂肪組織內巨噬細胞的浸潤與活化。然而本研究發現脂肪細胞自身是炎癥的主動發起者：在高脂飲食誘導的肥胖狀態下，脂肪細胞會顯著上調并大量分泌β2-微球蛋白——這是主要組織相容性復合物I類分子的一部分，傳統功能與抗原呈遞相關。

分泌至細胞外的β2-微球蛋白扮演了炎癥信使的角色。它能直接作用于巨噬細胞，通過其表面受體，激活下游的核因子-κB等經典促炎信號通路，從而促使巨噬細胞向促炎的M1型極化，并釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等炎癥因子，放大局部與全身的炎癥狀態。這一過程獨立于經典的抗原呈遞功能，是β2-微球蛋白的一種非免疫學新功能。

該發現不僅將脂肪細胞定位為肥胖炎癥的“指揮中心”，為理解代謝性炎癥的起源提供了全新視角，也為開發以β2-微球蛋白或其信號通路為靶點的療法，用于治療肥胖相關胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病開辟了潛在新途徑。

4、肺腺癌逐步發展的基因組和轉錄組動力學

2025年12月4日，復旦大學陳海泉、石樂明、金力院士共同通訊在Cell Research發表了題為“Genomic and transcriptomic dynamics in the stepwise progression of lung adenocarcinoma”的最新研究成果。

本研究系統揭示了肺腺癌從癌前病變到原位腺癌、最終演進為浸潤性腺癌的多階段演進過程中的基因組與轉錄組動態全景。

研究發現驅動基因突變呈現顯著的階段特異性：KRAS和EGFR突變是極早期的奠基性事件，在癌前病變階段即已出現，并持續存在于后續所有階段。而TP53的失活突變則通常發生在從原位癌向浸潤癌轉變的關鍵節點，標志著基因組不穩定性的顯著增加和惡性程度的飛躍。

同時，研究通過多組學整合分析，刻畫了腫瘤克隆結構在演進中的變化規律：早期呈現單一優勢克隆，隨著進展逐漸發展為具有空間異質性的多克隆群落。

在轉錄組層面，研究識別出與免疫微環境重塑相關的關鍵動態程序。早期病變中即出現細胞周期和代謝通路的上調；而在向浸潤癌轉變過程中，上皮-間質轉化、血管生成以及免疫抑制性信號；被顯著激活，這與腫瘤獲得侵襲能力并逃避免疫監視的生物學過程相對應。

這項研究構建了肺腺癌連續演進的分子路線圖，強調了TP53突變作為惡性轉化“分子開關”的核心地位，并為基于不同演進階段的早期干預和精準治療策略提供了關鍵理論依據。

5、天然化合物BA有效緩解腎病的核心機制

2025年12月5日，解放軍總醫院陳香美院士、廣州中醫院大學第二附屬醫院潘胡丹教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy發表了題為“Bruceine A protects nuclear receptor 4A1 fromubiquitin-degradation to alleviate mesangiaproliferative glomerulonephritis”的最新研究成果。

這項研究揭示了天然產物鴉膽子素A在緩解系膜增生性腎小球腎炎中的新型分子機制，其核心在于穩定核受體4A1蛋白水平以發揮治療作用。

研究發現，核受體4A1在腎小球腎炎的發生發展中扮演著關鍵的保護性角色。然而，在疾病狀態下，該受體通過泛素-蛋白酶體途徑被過度降解，導致其蛋白水平顯著下降，從而削弱了其維持腎小球系膜細胞穩態的功能。這促進了系膜細胞的異常增殖和炎癥反應，加劇了病理損傷。

鴉膽子素A的治療作用并非通過傳統意義上的基因表達調控實現：它能特異性地與核受體4A1蛋白相互作用，有效阻斷其與E3泛素連接酶的結合，顯著抑制該受體的多聚泛素化修飾和后續的蛋白酶體降解過程。通過這一獨特的“蛋白穩定”機制，鴉膽子素A在細胞和動物模型中均能恢復核受體4A1的蛋白豐度。

恢復的核受體4A1進而通過轉錄調控，有效抑制了系膜細胞的病理性增殖，并下調了關鍵促炎因子（如MCP-1、IL-6）的表達，最終減輕了腎小球內的細胞增生和炎癥浸潤，改善了腎功能指標。

該研究不僅闡明了核受體4A1蛋白穩定性調控在腎臟疾病中的新病理意義，也為將鴉膽子素A開發為通過穩定特定靶蛋白來治療腎小球腎炎的潛在藥物提供了堅實的實驗依據。

論文鏈接：

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12646668

2. https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9

3. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3

4. https://www.nature.com/articles/s41422-025-01200-w

5. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02495-2

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