上海
【導讀】新輔助化療免疫療法（NACI）對局部晚期宮頸癌（LACC）顯示出希望，但藥物耐受性持久細胞（DTP）和免疫抑制微環境適應性限制了其臨床療效。
近日，同濟大學附屬東方醫院/華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院/同濟大學附屬同濟醫院和生命科學與技術學院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Oligoclonal tumor-specific CD8 T-cell revival and IRE1α/XBP1-GDF15-mediated immunosuppressive niches determine neoadjuvant chemoimmunotherapy efficacy in cervical cancer”，本研究提供了關鍵見解，表明 NACI 耐藥源于 DTP 細胞中適應性內質網應激信號傳導以及空間組織的免疫抑制網絡。靶向IRE1α/XBP1-GDF15 軸是一種可行的策略，能夠重新編程微環境生態，從而改善免疫治療效果。
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e012630-20
免疫療法新進展與宮頸癌治療的知識空白
01
免疫療法徹底改變了宮頸癌（CC）的非手術治療方式。臨床試驗已證實多種基于免疫檢查點抑制劑（ICI）的治療方案，包括與化療和放化療聯合使用的方案，在晚期或轉移性宮頸癌中的有效性和安全性。在此基礎上，研究人員最近證明了使用抗程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）抗體卡瑞利珠單抗與順鉑加白蛋白結合型紫杉醇進行新輔助化療免疫治療（NACI）對局部晚期宮頸癌（LACC）的潛力，取得了前所未有的客觀緩解率。盡管取得了這些進展，但相對較低的完全緩解率表明，在如何通過聯合療法重塑腫瘤微環境（TME）以實現完全根除方面仍存在知識空白。關鍵的是，克服藥物耐受性持久細胞（DTP）及其相關的免疫抑制微環境適應性是優化治療效果的根本前提。
IRE1α/XBP1 介導的 DTP 表型的實驗驗證
02
為了描繪化療免疫療法對腫瘤微環境（TME）重塑的影響，并評估IRE1α/XBP1抑制劑4μ8C的治療潛力，研究人員對接受不同治療方案的小鼠模型的腫瘤樣本進行了RNA測序（n=3）。基因集變異分析（GSVA）顯示，化療顯著增加了CD8+T細胞浸潤，而與抗PD-1免疫療法聯合使用進一步增強了祖細胞耗竭CD8+T細胞群的轉錄活性。化療免疫療法還引發了肥大細胞浸潤的顯著增加，而與IRE1α/XBP1抑制劑4μ8C聯合治療則減輕了這一效應。這些發現表明，XBP1信號傳導可能在治療期間協調肥大細胞的募集，抑制其作用可能抵消免疫逃逸性微環境重塑。
尤其是，化療上調了與 EP8 相關的轉錄特征，而 4μ8C 的聯合給藥則消除了這些效應，抑制了 EP8 特征和 IRE1α/XBP1 通路的激活。為了進一步確定 EP8 特征是否由 XBP1 轉錄調控，研究人員分析了源自肝細胞癌 HepG2 細胞系的 XBP1 染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）數據集。這些結果表明 GDF15 是 EP8 網絡中 XBP1 的唯一直接轉錄靶點，暗示 GDF15 是 DTP 細胞驅動免疫逃逸的關鍵介質，這與先前的證據一致，即中和 GDF15 與抗 PD-1 療法協同作用。這些發現表明，IRE1α/XBP1 介導的內質網應激在 EP8 富集的腫瘤中協調了化療耐藥性和免疫逃逸，提示靶向 IRE1α/XBP1 通路或 GDF15 可能克服 CC 中的新輔助化療耐藥性。
內質網應激激活驅動宮頸癌的化療耐藥性和免疫逃逸
結論
03
綜上，靶向IRE1α/XBP1-GDF15 軸以破壞免疫抑制微環境是克服耐藥性并提高主要病理緩解率的潛在策略。這一機制見解表明抗 GDF15 抗體和 IRE1α/XBP1 抑制劑是聯合治療開發的高優先級候選藥物。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e012630-20
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