大象為何很少罹患癌癥？

? Newsweek

利維坦按：

按理說，體型越大、壽命越長的動物，其體內(nèi)細胞數(shù)量越多、細胞分裂次數(shù)越多，罹患癌癥的概率應(yīng)更高。但現(xiàn)實卻相反：像大象、鯨魚這樣的大型動物，癌癥發(fā)病率反而低于人類甚至小型動物。比如一些鯨魚（如弓頭鯨）基因組中有許多與DNA修復(fù)相關(guān)的基因發(fā)生了擴增或變異，使得它們在處理DNA損傷時更高效。和大象一樣，一些鯨魚也擁有某些腫瘤抑制基因的額外拷貝或增強版。這些基因可以在細胞出錯或突變時啟動細胞凋亡或修復(fù)機制，防止癌細胞發(fā)展。

大象很少患癌。這一事實幾十年來一直吸引著科學家的關(guān)注。而且，事實證明，在動物王國中，不止大象擁有天生的抗癌能力。

早在1977年，英國流行病學家理查德·佩托（Richard Peto）就注意到了一個令人驚訝的現(xiàn)象：不同物種的癌癥發(fā)生率并不符合常理。他意識到，從理論上講，體型龐大、壽命較長的物種應(yīng)該比體型小、壽命短的物種更容易患癌。原因很簡單：它們體內(nèi)的細胞數(shù)量更多，在其一生中發(fā)生隨機致癌突變的概率也更高。然而，他在已有的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，事實并非如此——這一發(fā)現(xiàn)后來被稱為“佩托悖論”（Peto’s Paradox）。

在過去10年里，研究人員開始揭示某些動物（如大象和鯨魚）為何能夠違背佩托的預(yù)測，展現(xiàn)出異常的癌癥抵抗力：它們的癌癥發(fā)病率遠低于根據(jù)其體型和壽命所預(yù)期的水平。例如，大象擁有額外拷貝的腫瘤抑制基因，這使得它們的細胞在檢測到異常時，能夠迅速觸發(fā)細胞死亡機制，從而有效預(yù)防癌變。

研究人員表示，探索不同動物進化出的天然抗癌機制，其最終目的是幫助人類找到更有效的癌癥治療或預(yù)防策略。不過，直到最近，科學家對整個生命樹上不同物種的癌癥情況仍知之甚少。那么，是否還有其他物種隱藏著抗癌的秘密？

某些蛇類的癌癥發(fā)病率出乎意料地高。

“進化已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)億年的試錯過程，遠勝于當今任何一位科學家在破解癌癥抵抗機制方面的研究?！豹q他大學（University of Utah）兒科腫瘤學家兼癌癥研究員約書亞·希夫曼（Joshua Schiffman）如此說道。

如今，兩支研究團隊分別建立了迄今為止最大規(guī)模的數(shù)據(jù)集，涵蓋了爬行動物、兩棲動物、鳥類和哺乳動物等多個類群的癌癥患病情況。第一支研究團隊由進化生物學家、基因組學專家和臨床醫(yī)生組成，他們與動物園的獸醫(yī)和病理學家合作，收集了來自美國和倫敦多家動物園的動物尸檢記錄，最終整理出一個包含16,049只動物、292個物種的數(shù)據(jù)集。

第二支研究團隊則專注于歐洲動物園的數(shù)據(jù)，他們匯總了9,631份類似的動物尸檢報告，涵蓋1,030個物種。所有經(jīng)過認證的動物園都會對死亡動物進行尸檢，以確定死亡原因。這意味著研究人員可以準確得知研究期間所有死亡個體中哪些患有癌癥，從而可靠地估算不同物種的癌癥患病率。

此外，動物園里的動物不會像野生動物那樣因感染疾病、饑餓或捕食而死亡，這使得數(shù)據(jù)更能反映物種在無外部壓力影響下的癌癥易感性。“因此，這項研究真正揭示了癌癥易感性的基礎(chǔ)生物學機制。”加州大學圣塔芭芭拉分校（University of California, Santa Barbara）進化生物學家、該研究的合著者艾米·博迪（Amy Boddy）解釋道。 該研究發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》（ Cancer Discovery）雜志上[1]?！安煌锓N的癌癥發(fā)生率是多少？是什么因素導(dǎo)致了這些差異？”

科學家們特別關(guān)注兩個極端：癌癥發(fā)病率極低的物種，以及癌癥發(fā)病率極高的物種。對于癌癥罕見的物種，它們進化出了哪些抗癌機制？對于癌癥高發(fā)的物種，又是什么讓它們更容易患癌？這些問題的答案，或許能為人類抗癌研究帶來新的突破。

首先，研究人員想要弄清楚：佩托悖論是否成立？

當亞利桑那州的研究人員分析體型大小與癌癥發(fā)生率之間的關(guān)系時，他們發(fā)現(xiàn)，每當生物體重增加十倍，其癌癥風險僅上升2.1%——這一結(jié)果總體上與佩托悖論相矛盾。

“盡管我們的研究發(fā)現(xiàn)體型確實可以作為癌癥的一個正相關(guān)預(yù)測因子，但這仍然是有悖常理的，因為這些大型動物的癌癥發(fā)生率遠低于預(yù)期?！痹撗芯康牡谝蛔髡?、亞利桑那大學博士后研究員扎卡里·克朗普頓（Zachary Crompton）解釋道。

在所有研究的物種中，在死亡時被發(fā)現(xiàn)患有癌癥的動物占比平均約5%。由于動物園環(huán)境能保護動物免受天敵捕食，大多數(shù)動物最終會因年老而死亡。但真正吸引研究人員注意的是那些癌癥發(fā)病率的極端案例——海豚、普通鼠海豚和黑腳企鵝的癌癥發(fā)生率最低（均低于2%），而雪貂的癌癥發(fā)生率卻極高（高達63%）。

不幸的嚙齒動物：研究中的大多數(shù)動物的癌癥發(fā)病率約為5%。但研究人員對異常值特別感興趣，比如雪貂。雪貂的癌癥發(fā)病率最高，達到63%。? IshaniShutter / Shutterstock

如果說佩托當年研究的是大象，那么現(xiàn)在的研究則涵蓋了更多的動物，并幫助科學家找到更多具有超強抗癌能力的物種。猶他大學分子生物學家麗莎·阿貝格倫（Lisa Abegglen）表示：“我們發(fā)現(xiàn)了一些以前可能無人知曉的抗癌動物，這令人興奮，因為目前還沒有研究人員深入探索它們的抗癌機制?！?/p>

在歐洲的研究中[2]，領(lǐng)西貒（也俗稱為臭鼬豬）、家山羊和巴塔哥尼亞豚鼠（看起來有點像兔子）被認為是癌癥發(fā)生率最低的哺乳動物。研究發(fā)表在bioRxiv預(yù)印本平臺上。此外，鳥類和龜類的癌癥發(fā)生率最低（均低于1%）。然而，某些蛇類的癌癥發(fā)生率卻出人意料地高，比如菱紋響尾蛇的癌癥發(fā)生率高達29%。

科學家們?nèi)蕴幱诳拱┭芯康某跗陔A段。“與自然界所有野生物種相比，我們目前掌握的數(shù)據(jù)仍然非常有限，”紐約州立大學水牛城分校（SUNY Buffalo）進化生物學家、第二項研究的負責人之一文森特·林奇（Vincent Lynch）提醒道，“我們?nèi)蕴幱诨A(chǔ)研究階段，這就像化學家當年整理元素周期表一樣。我們首先要確認，這種癌癥分布模式是否真實存在？如果確實存在，我們是否可以像排列元素那樣，將物種進行分類，從而發(fā)現(xiàn)它們的共同特征？”這些基礎(chǔ)觀察可以為科學家指明未來的研究方向，例如哪些物種的基因組可能隱藏著抗癌的秘密。

目前，進化基因組學家已經(jīng)開始分析低癌癥發(fā)病率動物的基因組，尋找可能有助于癌癥抵抗的關(guān)鍵基因。但目前的研究仍只是初探。 例如，研究表明，大象擁有額外拷貝的腫瘤抑制基因p53，這可能是其抗癌能力的關(guān)鍵因素。然而，大象的抗癌機制絕不僅僅依賴于p53。林奇和他的同事雅各布·鮑曼（Jacob Bowman）近期發(fā)現(xiàn)，大象體內(nèi)有大約500個正在快速進化的基因，其中許多都涉及細胞凋亡（apoptosis）途徑，而細胞凋亡是一種有序的、非炎癥性細胞死亡方式，有助于清除受損細胞，從源頭阻止癌變[3]。

有趣的是，林奇的研究團隊發(fā)現(xiàn)，某些基因的“丟失”也可能在有利性狀的進化過程中發(fā)揮重要作用。他們在大象、蹄兔（hyraxes）和海牛（這些物種的癌癥發(fā)生率極低）身上發(fā)現(xiàn)了基因喪失。這些喪失的基因主要與壞死（necrosis）相關(guān)，而壞死是一種會引發(fā)炎癥的細胞死亡方式，與惡性腫瘤和癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

林奇推測，正是因為這些動物丟失了與壞死相關(guān)的基因，同時擴增了細胞凋亡相關(guān)的基因，它們才避免了炎癥性壞死導(dǎo)致的衰老和癌癥轉(zhuǎn)移，并更依賴于無炎癥的細胞凋亡方式。

加拉帕戈斯巨龜體型巨大、壽命極長，但癌癥發(fā)生率卻極低。? Zoo Barcelona

英國諾丁漢大學（University of Nottingham）進化生物學家、歐洲研究的聯(lián)合負責人伊萊妮亞·基亞里（Ylenia Chiari）專門研究烏龜類動物。她指出，某些龜類（如加拉帕戈斯巨龜）體型巨大、壽命極長，但癌癥發(fā)生率卻極低。不過，在分析這些龜類的基因組時，她的研究團隊并未發(fā)現(xiàn)額外拷貝的p53基因。這表明，不同物種可能通過不同的進化途徑實現(xiàn)抗癌能力[4]。“不存在單一的抗癌解決方案適用于所有物種，”基亞里表示，“這正是生物多樣性的美妙之處?！?/p>

在猶他大學，科學家們正在利用從動物園動物研究中獲得的一些假設(shè)進行實驗，該校擁有一個名副其實的“諾亞方舟”動物細胞庫——也就是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的基因相同的細胞系。

分子生物學家阿貝格倫（Lisa Abegglen）和兒科腫瘤學家約書亞·希夫曼維護著超過2,000種獨特的細胞系，這些細胞源自150多種動物的組織，建立了一個龐大的生物樣本庫，可用于探索不同動物的癌癥防御機制。這些細胞系的來源是動物園動物死后的尸檢，研究人員在尸檢過程中收集細胞并進行培養(yǎng)。

動物抗癌的主要方式之一，是檢測DNA損傷，并迅速觸發(fā)細胞死亡，以防止攜帶突變DNA的細胞存活并失控。因此，檢測并響應(yīng)DNA損傷的能力可能是動物癌癥抵抗力的重要因素。研究人員推測，癌癥發(fā)生率低的動物可能更擅長清除突變細胞，而癌癥高發(fā)的動物可能缺乏這種能力。

為了驗證這個假設(shè)，阿貝格倫選取了15種不同的動物細胞系，其中一些來自癌癥高發(fā)物種，另一些則來自癌癥低發(fā)物種，并測試它們對DNA損傷的反應(yīng)。

科學家們原本預(yù)期，癌癥抗性強的物種在遭受DNA損傷時，會迅速觸發(fā)細胞凋亡，而癌癥易感物種則不會對DNA損傷作出強烈反應(yīng)。為此，研究人員使用電離輻射和化療藥物阿霉素（doxorubicin，兩者都會損傷DNA）來觀察細胞的反應(yīng)。然而，研究結(jié)果卻出乎意料——研究人員并未發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生率與細胞觸發(fā)死亡能力之間存在明確的關(guān)系。阿貝格倫表示：“這表明，癌癥防御機制并沒有一個普遍適用的單一模式。”

“在脊椎動物中，并不存在單一的癌癥抑制模式，”進化生物學家艾米·波迪表示，“令人興奮的是，自然界已經(jīng)進化出了多種不同的抗癌機制。”這些癌癥抵抗機制可能會帶來新的治療策略，幫助人類開發(fā)抗癌療法。

希夫曼領(lǐng)導(dǎo)著一家名為Peel Therapeutics的生物技術(shù)初創(chuàng)公司，該公司正致力于利用大象的p53基因開發(fā)癌癥療法，用于人類癌癥治療。

動物園動物的研究只是一個開始，未來可能會帶來更多令人驚訝的發(fā)現(xiàn)?！拔覀冎阅馨l(fā)現(xiàn)大象、裸鼴鼠和鯨魚的抗癌能力，是因為它們本身就很特殊，”進化生物學家文森特·林奇表示，“但那些不那么顯眼的‘非主流’物種呢？它們可能隱藏著更有趣的抗癌秘密。”

參考文獻：

[1]aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/15/1/227/750844/Cancer-Prevalence-across-VertebratesCancer-across

[2]www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.12.499088v3.full.pdf

[3]www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.27.582135v1

[4]academic.oup.com/gbe/article/13/12/evab244/6430984

文/Viviane Callier

譯/tim

校對/tamiya2

原文/nautil.us/why-elephants-rarely-get-cancer-1197030/

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