鐵死亡誘導(dǎo)可能是一種治療癌癥的良方｜姜學(xué)軍教授訪談

冷泉港亞洲的Cell Death and Innate Immunity論壇，吸引了國內(nèi)外諸多學(xué)者參與

葉水送｜撰文

5月12日-16日，蘇州冷泉港亞洲新一期的會議如期舉行，此次主題為：Cell Death and Innate Immunity。會議吸引了國內(nèi)外細(xì)胞死亡、先天免疫等領(lǐng)域的眾多著名學(xué)者參加，如北京生命科學(xué)研究所的王曉東、邵峰，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛以及日本大阪大學(xué)的Shigekazu Nagata教授。

此次會議由浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗室特聘教授陳家明、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所研究員何蘇丹、倫敦癌癥研究所 (ICR) 分子細(xì)胞生物學(xué)教授Pascal Meier、韓國Ajou大學(xué)教授You-Sun Kim以及紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心 (MSK）教授姜學(xué)軍等人組織、策劃。

細(xì)胞死亡是生命過程中“生與死”精密調(diào)控的體現(xiàn)，而細(xì)胞鐵死亡（Ferroptosis）則是一種新型的、鐵依賴性的細(xì)胞死亡方式，于2012年由哥倫比亞大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家Brent Stockwell命名為“Ferroptosis”。之后鐵死亡因其獨(dú)特的機(jī)制以及在疾病中的重要作用，迅速成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心 (MSK）教授姜學(xué)軍

姜學(xué)軍教授在細(xì)胞死亡、細(xì)胞自噬以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等領(lǐng)域取得了多項開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)。他是國際上最早開展鐵死亡研究的學(xué)者之一，也是該領(lǐng)域里最具影響力的學(xué)者之一。本次訪談姜學(xué)軍教授主要介紹了鐵死亡的機(jī)制和其在病理過程中扮演的角色，以及未來針對鐵死亡誘導(dǎo)可以開發(fā)出哪些癌癥治療方法。

問：姜老師，您能否介紹一下您主要的研究方向？

姜學(xué)軍：我們實(shí)驗室最近主要研究的方向是鐵死亡的分子機(jī)制和生物學(xué)功能。我們的研究一般是從分子機(jī)制著手，然后進(jìn)一步研究潛在的生物學(xué)功能，包括正常的生物學(xué)功能以及在疾病中的功能。我們也希望我們對分子機(jī)制的深入研究可以指導(dǎo)我們開發(fā)新的疾病治療方案。

問：這兩年，鐵死亡是國內(nèi)外研究的一個熱點(diǎn)方向，您能否介紹一下什么是鐵死亡？

姜學(xué)軍：鐵死亡非常獨(dú)特，它和凋亡（apoptosis）或其它幾種被認(rèn)可的程序性細(xì)胞死亡有本質(zhì)的區(qū)別。鐵死亡的核心是細(xì)胞代謝，它是細(xì)胞正常代謝的一個天然的、幾乎不可避免的副產(chǎn)物。簡單來講，細(xì)胞代謝是生命必需的，它的化學(xué)基礎(chǔ)是一系列氧化還原反應(yīng)；而鐵離子由于它獨(dú)特的化學(xué)屬性，是這些氧化還原反應(yīng)的絕佳催化劑。但是，這一系列鐵催化的氧化還原反應(yīng)也有不可避免的副作用，比如產(chǎn)生有毒性的活性氧、自由基，包括脂質(zhì)過氧化物。過度的脂質(zhì)過氧化會損傷細(xì)胞膜從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這就是鐵死亡。

但是我們并沒有死于這種“天然的、幾乎不可避免”代謝副產(chǎn)物。顯然，細(xì)胞內(nèi)有一系列的分子機(jī)制來抑制鐵死亡，所以細(xì)胞在正常生存條件下，鐵死亡不會發(fā)生。但是，在某些病理條件下，這些抑制機(jī)制被解除，相應(yīng)的細(xì)胞就會發(fā)生鐵死亡，從而造成各種疾病。或者，當(dāng)細(xì)胞處于一些應(yīng)激狀態(tài)下時，如氧化應(yīng)激或代謝紊亂等，也有可能會引起鐵死亡。如果我們做一個邏輯延申，有沒有可能在某些正常生理條件下，某些細(xì)胞為了整個生物體的益處而主動地解除鐵死亡的抑制機(jī)制從而“自殺”？這是一個很有意思的假設(shè)，但在現(xiàn)階段還沒有很直接的證據(jù)支持它。

問：在細(xì)胞中，鐵死亡受到哪些因素調(diào)控的？

姜學(xué)軍：就像我剛才說的，既然鐵死亡是細(xì)胞代謝的一個副產(chǎn)物，那很多調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的基因或者說信號通路，都有可能會影響到細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。很顯然的，因為鐵死亡具有鐵依賴性，所以那些會影響細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的因素也會改變細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。

另外，就是我剛才也提到的一點(diǎn)，細(xì)胞中已設(shè)置了一系列抑制鐵死亡的機(jī)制，當(dāng)這些機(jī)制被改變或者說是受到其它基因或信號通路調(diào)控時，那鐵死亡也相應(yīng)地會被調(diào)控。

問：您能否介紹一下，鐵死亡與哪些病理過程或疾病有關(guān)聯(lián)？

姜學(xué)軍：現(xiàn)在已有很多的證據(jù)表明，鐵死亡跟一系列的疾病有關(guān)聯(lián)，比如說缺血性器官損傷，從腦休克到缺血性心臟病，再到一些器官的損傷，如缺血性腎衰竭或肝臟損傷等，器官里面會有嚴(yán)重的鐵死亡。所以從這個角度來說，抑制鐵死亡也有可能是治療這類疾病的一種有效方式。值得強(qiáng)調(diào)的是，缺血性心臟病是全球疾病第一殺手，死亡總數(shù)高于癌癥。

另外，有些證據(jù)表明，在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，當(dāng)細(xì)胞還沒有變成真正的癌細(xì)胞或者還沒有轉(zhuǎn)移時，鐵死亡會起到一個抗癌的作用。更有趣的是，某些惡性并對常規(guī)治療方案有抗性的癌癥細(xì)胞反而對鐵死亡更敏感。 換一個角度來說，誘導(dǎo)鐵死亡有可能是治療癌癥的一種獨(dú)特手段。

問：針對鐵死亡誘導(dǎo)，未來可以開發(fā)出哪些癌癥治療方法？

姜學(xué)軍：鐵死亡誘導(dǎo)和癌癥治療是一個挺復(fù)雜的問題，要根據(jù)具體癌癥病人獨(dú)特的基因突變或者其它生物學(xué)、病理學(xué)特點(diǎn)來設(shè)計治療方式，這就是所謂的個性化治療或精準(zhǔn)治療。比如說我剛提到有些癌癥對很多其它治療方式有抗性，但恰恰對鐵死亡敏感，那么針對這類往往是比較容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，誘導(dǎo)鐵死亡就可能是一個單藥的治療手段。但在很多情況下，癌細(xì)胞的基因突變造成對鐵死亡有抗性，那么對這些癌癥可能會采用聯(lián)合用藥，比如說藥物一的功能是解除抗性，而藥物二的功能是誘導(dǎo)鐵死亡。

需要指出的是，現(xiàn)在尚沒有開發(fā)出可用于臨床的鐵死亡誘導(dǎo)劑，所以基于誘導(dǎo)鐵死亡的癌癥治療還有很長的路要走。另一方面，至少從概念上學(xué)界已經(jīng)在許多動物模型里證明鐵死亡誘導(dǎo)單藥或聯(lián)合用藥對治療特定遺傳背景的癌癥的療效。

問：有關(guān)鐵死亡，還有哪些科學(xué)問題未被解決？

姜學(xué)軍：有太多未解決的科學(xué)問題，我舉幾個例子。第一就像我前面說的，鐵死亡有沒有生理功能，就是說正常的生物學(xué)里面鐵死亡會不會發(fā)生且對生物個體有益，這是一個大問題，但現(xiàn)在還沒有確切的、直接的、完美的證據(jù)來證明它。另外一個科學(xué)問題是關(guān)于鐵死亡的分子機(jī)制，特別是它和很多的代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，這些方面的理解我們還需要進(jìn)一步的加深。

關(guān)于疾病治療，就是我們開發(fā)治療疾病用的藥物，比如說鐵死亡的抑制劑（治療缺血性心臟病等）和誘導(dǎo)劑（治療癌癥），這些藥物不僅要有療效，并且它還要有最小的副作用，用到人體里面要考慮一系列具體因素。比如，對癌癥治療來講，誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡會不會傷及其它正常細(xì)胞，會不會傷及到免疫細(xì)胞？相關(guān)的問題還有，腫瘤細(xì)胞鐵死亡誘導(dǎo)和個體的抗腫瘤免疫之間的關(guān)系。我們要理清的一個問題是：在有些情況下，癌細(xì)胞的鐵死亡誘導(dǎo)和抗腫瘤免疫可能相得益彰，但某些情況下癌細(xì)胞鐵死亡的誘導(dǎo)會不會反而抑制個體的抗腫瘤免疫能力？在這種情況下，鐵死亡誘導(dǎo)就可能不是最好的方法。所以這是一個case by case的事情，就像所有的癌癥精準(zhǔn)治療手段一樣。

青科沙龍第154期：解讀鄒偉平、王少萌最新Nature研究；關(guān)鍵詞：STAT3、PROTAC、癌癥免疫

Deep Science預(yù)印本