首次揭示！中山大學/南方醫科大學南方醫院合作發文：放射抗性關鍵因素及放射增敏潛在治療靶點

5月10日，中山大學/南方醫科大學南方醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題為“HNRNPD Induces Radioresistance in Nasopharyngeal Carcinoma by Sequestering GRAMD4 mRNA in Stress Granules”的研究論文，表明應激顆粒（SGs）是鼻咽癌（NPC）細胞放射抗性的關鍵介質。具有放射抗性性的鼻咽癌細胞在劑量和時間上均表現出顯著增強的應激顆粒形成，而使用 ISRIB 進行藥理學抑制或通過基因破壞 G3BP1 則顯著增強了細胞在體外和體內的放射敏感性。綜合轉錄組學和蛋白質組學分析確定了（HNRNPD）是一種關鍵的與應激顆粒相關的 RNA 結合蛋白，在耐藥細胞中上調，并與不良預后相關。從功能上講，HNRNPD 通過抑制細胞凋亡促進放射抗性，而其耗竭則恢復了放射敏感性。恢復 GRAMD4 可消除 HNRNPD 誘導的放射抗性。綜上所述，這些發現確立了 HNRNPD - SG - GRAMD4 軸是鼻咽癌放射抗性的關鍵決定因素，并且是放射增敏的潛在治療靶點。

復發性鼻咽癌的放射抗性挑戰：亟待闡明分子機制與開發增敏策略

01

鼻咽癌（NPC）是一種頭頸部癌癥，在東南亞地區，尤其是中國南方地區最為常見。由于其解剖位置和固有的放射敏感性，放療仍是鼻咽癌患者的首選治療方法。然而，約 10% 至 20% 的患者在根治性放療后會出現局部復發，而復發性鼻咽癌（rNPC）患者的生存預后明顯更差。值得注意的是，約 90% 的局部復發病灶出現在先前接受高劑量放療的區域。盡管（IMRT）已被用于提高復發性鼻咽癌患者的生存率，但仍有近 49% 接受再放療的患者出現進一步復發。這些觀察結果表明，放射抗性是鼻咽癌局部復發的主要原因，并凸顯了闡明放射抗性的分子機制以及開發有效放射增敏策略的迫切需求。

HNRNPD 通過抑制體內外 GRAMD4 依賴性細胞凋亡促進放射抗性

02

為了確定GRAMD4是否介導HNRNPD驅動的NPC放射抗性，研究人員在放射抗性的NPC細胞中恢復了GRAMD4的表達，無論是否過表達HNRNPD。免疫印跡證實了HK1-R細胞在照射后HNRNPD和GRAMD4的表達，并在C666-1-R細胞中進行了平行驗證。這些發現表明GRAMD4是HNRNPD調控輻射凋亡反應的功能下游效應因子。

為了在體內進一步驗證這一機制，研究人員建立了用 GRAMD4 轉導的 HK1-R 細胞的異種移植模型。HNRNPD 過表達促進了腫瘤的放射抗性，而 GRAMD4 的恢復則很大程度上消除了這種效應，導致切除的腫瘤更小、腫瘤生長更慢以及放療后的腫瘤重量更低。組織學分析進一步表明，GRAMD4 的恢復逆轉了體內 HNRNPD 介導的抗凋亡表型，表現為 Bcl-2 染色減少、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 和 TUNEL 陽性增加，而 HNRNPD 和 GRAMD4 染色證實了所指示的蛋白質成功得到了調節。在 C666-1-R 異種移植模型中也獲得了類似的結果，其中盡管 HNRNPD 過表達，但 GRAMD4 的重新表達抑制了腫瘤生長并降低了腫瘤重量。生物發光成像在 HK1-R 和 C666-1-R 模型中進一步支持了這些發現。

本研究主要發現的概要圖示

這些結果共同表明，HNRNPD 通過抑制 GRAMD4 依賴性細胞凋亡來增強鼻咽癌細胞的放射抗性，并且恢復 GRAMD4 足以抵消由 HNRNPD 驅動的放射抗性表型。

結論

03

總之，本研究定義了一個機制上連貫的軸，其中輻射促進 HNRNPD 在細胞質中的積累。盡管還需要進一步的工作來闡明上游調控事件、可能的 DNA 損傷反應交叉對話以及在更符合臨床的模型中的行為，但目前的研究結果將 HNRNPD–應激顆粒–GRAMD4 軸定義為與應激顆粒相關的后轉錄機制，有助于鼻咽癌的放射抵抗，并且可能是放射增敏的潛在可操作靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521038

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