“漸凍癥”或迎來治療新希望！《科學》：“逆轉”毒性蛋白損傷，這種分子能做到

肌萎縮側索硬化癥（ALS）又稱“漸凍癥”，此類患者的運動神經元會逐漸變性、死亡，并導致肌肉萎縮、癱瘓和患者死亡。而另一類神經系統疾病，額顳葉癡呆（FTD）則是因大腦額葉和顳葉的神經細胞逐漸死亡導致的功能障礙。

盡管兩類疾病的病理特征不一樣，但有研究發現它們的發生都與TDP-43蛋白的錯誤折疊、聚集有關。因此，該蛋白也成為了治療兩類疾病的重要潛在靶點。最近，《科學》期刊一項研究發現了一類特殊的短鏈RNA分子，它恰好能夠幫助逆轉TPD-43的錯誤折疊過程，并減少毒性蛋白聚集，這為治療漸凍癥、額顳葉癡呆提供了新的希望。

正常情況下，TDP-43位于細胞核內。它負責與RNA結合，并調控數RNA剪接與加工過程，對維持神經元的生存至關重要。然而，在漸凍癥和額顳葉癡呆患者的大腦中，TDP-43從細胞核內“逃逸”到細胞質中，并且從原本可溶的、液態的健康形態，錯誤折疊成不溶的、纖維狀的固態聚集體。

這些有毒的聚集體在細胞質中堆積，而細胞核內因缺乏TDP-43的正常功能，導致RNA加工過程一片混亂，這種“雙重打擊”最終導致了神經元的死亡。過去，治療思路一般是試圖直接清除那些已經形成的毒性聚集體，但最終的效果有限。

新研究則提出了一種不同于傳統思路的干預策略。他們設計了一類短鏈RNA分子，稱為“RNA伴侶”。這些短RNA能夠與TDP-43的RNA識別基序結合，并通過變構調節來穩定該關鍵區域，同時使蛋白另一端的結構域變得難以聚集。質譜分析顯示，這種結合改變了TDP-43的整體構象動力學，使其傾向于維持在可溶性的功能狀態。

圖片來源：123RF

根據論文，研究展示的短RNA（Clip34）包含34個核苷酸，它源自編碼TDP-43蛋白的mRNA序列。Clip34與TDP-43的結合強度適中，既足以穩定蛋白結構，又不干擾TDP-43與其天然RNA底物的結合。

在此基礎上，研究人員通過篩選更多TDP-43變體，發現了另一款效果更優的短RNA——Malat1_start。與Clip34相比，Malat1_start對多種TDP-43變體均表現出更強的結合活性。在人類細胞模型中，Malat1_start能夠減少細胞質中的TDP-43聚集；在“漸凍癥”患者來源的運動神經元中，它能夠將TDP-43重新定位至細胞核，并恢復其正常的RNA加工功能，且不產生明顯干擾。

圖片來源：123RF

研究團隊進一步在TDP-43蛋白病小鼠模型中評估了Malat1_start的體內效果。該模型已表現出細胞質TDP-43聚集、功能喪失以及進行性運動神經元退化。單次給藥后，研究人員觀察到小鼠體內TDP-43聚集體顯著減少。更重要的是，由疾病導致的運動神經元損失得到了明顯遏制。這表明，短RNA不僅能夠預防聚集，還能夠逆轉已產生的病理變化和功能障礙。

這一突破為漸凍癥和額顳葉癡呆患者帶來了曙光，而由于TDP-43的病理變化也常常出現在阿爾茨海默病患者的大腦中，并加劇認知衰退。因此，該策略同樣有望拓展至阿爾茨海默病的治療。此外，研究團隊還發現，類似的“RNA伴侶”方法對于漸凍癥/額顳葉癡呆中的另一種病變蛋白FUS也同樣有效，可能也有望從另一角度幫助改善疾病癥狀。

參考資料：

[1] Katie E. Copley et al, Short RNA chaperones promote aggregation-resistant TDP-43 conformers to mitigate neurodegeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv3301

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