詹啟敏院士團(tuán)隊(duì)：腸菌代謝活躍性竟主導(dǎo)癌癥化療反應(yīng)，靶向菌群調(diào)控或可提升療效

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前言

人體腸道內(nèi)棲息著數(shù)百種微生物，它們不僅參與營(yíng)養(yǎng)消化，還影響免疫和健康狀態(tài)。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與癌癥治療反應(yīng)密切相關(guān)。

在臨床中，同樣的化療方案在不同直腸癌患者身上效果差異明顯：部分患者能達(dá)到完全緩解，而另一些患者療效不佳。

針對(duì)這一問(wèn)題，中國(guó)工程院院士詹啟敏及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展研究，并在國(guó)際頂尖期刊《Cancer Cell》上發(fā)表成果。

研究納入了79名局部晚期直腸癌患者，采集新輔助放化療前的糞便樣本，利用16S rRNA測(cè)序和代謝組學(xué)分析菌群組成及代謝活性。

結(jié)果顯示，腸道菌群的代謝活躍性與化療反應(yīng)呈顯著相關(guān)。

這一發(fā)現(xiàn)首次將腸道菌群代謝狀態(tài)與化療效果直接聯(lián)系，為預(yù)測(cè)療效和未來(lái)個(gè)體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。

01高活性菌群如何影響癌細(xì)胞耐受性

研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，化療效果不佳的患者體內(nèi)特定菌株，如Bacteroides vulgatus豐度更高。

這些菌群通過(guò)促進(jìn)核苷酸合成，提高癌細(xì)胞DNA修復(fù)效率，從而降低對(duì)放化療的敏感性。

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，完全緩解組（CR）患者血液和腫瘤微環(huán)境中的核苷酸水平低于非完全緩解組（non-CR），并與腸道菌群代謝活躍性呈正相關(guān)。

▲圖示摘要。

同時(shí)，CR組腸道菌群多樣性較高，代謝活躍度適中；而non-CR組菌群代謝活躍度高但多樣性偏低。

這說(shuō)明，菌群結(jié)構(gòu)和代謝狀態(tài)共同決定癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

換句話說(shuō)，同樣的化療方案在不同患者身上效果差異，部分原因正是腸道菌群代謝狀態(tài)的不同，為個(gè)體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。

0279名患者數(shù)據(jù)揭示微生態(tài)調(diào)控潛力

在79名患者樣本分析中，non-CR組的核苷酸代謝相關(guān)酶表達(dá)顯著升高（p<0.05），而CR組酶表達(dá)較低，腫瘤對(duì)化療更敏感。

統(tǒng)計(jì)顯示，菌群多樣性指數(shù)與化療反應(yīng)呈正相關(guān)，而核苷酸代謝活躍性與非完全緩解呈正相關(guān)。

進(jìn)一步的代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，核苷酸水平與癌細(xì)胞DNA修復(fù)能力呈正相關(guān)，提示腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物間接調(diào)控癌細(xì)胞耐受性。

結(jié)合微生物組數(shù)據(jù)，研究人員提出，通過(guò)調(diào)控特定菌群或其代謝活性，有可能提升患者對(duì)化療的敏感性。

這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)精準(zhǔn)治療提供了數(shù)據(jù)支撐。通過(guò)個(gè)體化微生物組分析，可預(yù)測(cè)化療反應(yīng)，為醫(yī)生制定個(gè)性化化療方案提供科學(xué)依據(jù)。

033種潛在干預(yù)策略與可執(zhí)行路徑

研究顯示，通過(guò)調(diào)控腸道菌群代謝活躍性，可以提升化療敏感性。具體策略包括：

?靶向菌群干預(yù)：通過(guò)益生菌或益生元調(diào)節(jié)脆弱擬桿菌屬豐度，降低核苷酸代謝高活性菌群比例。

?代謝干預(yù)：使用嘌呤或嘧啶合成抑制劑，如Brequinar和Mycophenolic acid，減少癌細(xì)胞獲取核苷酸的能力，從而增加化療效果。

?阻斷核苷酸攝取：利用NBMPR等核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑限制癌細(xì)胞利用外源核苷酸，進(jìn)一步提升療效。

▲局部晚期直腸癌患者放化療后糞便微生物群的改變。

結(jié)合微生物組分析，醫(yī)生可在治療前評(píng)估菌群代謝活躍性，為患者設(shè)計(jì)個(gè)性化化療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。這為臨床提供了可執(zhí)行路徑，不再只是理論假設(shè)。

04腸菌調(diào)控開(kāi)啟精準(zhǔn)化療新時(shí)代

研究明確指出，腸道菌群代謝活躍性直接影響直腸癌患者的化療反應(yīng)。

數(shù)據(jù)表明，特定菌株的核苷酸代謝水平與完全緩解率呈負(fù)相關(guān)，提示調(diào)控這些菌群可改善化療敏感性。

未來(lái)，將腸道菌群分析與化療方案結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)更科學(xué)、可執(zhí)行的精準(zhǔn)治療，為患者提供新的輔助路徑。

同時(shí)，這也為腸道微生態(tài)研究開(kāi)辟了新方向，為理解癌癥治療耐受性和個(gè)體化策略提供了基礎(chǔ)。

注明參考文獻(xiàn)

Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer

Huajing Teng，Yan Wang，Qimin Zhan……

DOI：10.1016/j.ccell.2022.11.013

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