Cancer Cell：復旦大學王紅霞團隊等揭示癌癥干細胞通過細胞外囊泡免疫逃逸

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥干細胞（Cancer stem cell，CSC）是一種具有自我更新能力且對治療有抗性的細胞亞群，表現出強大的免疫逃逸特性。然而，在理解腫瘤干細胞如何通過分子回路在空間上重編程免疫細胞動態以建立促腫瘤生成的微環境方面，仍存在關鍵的知識空白。

三陰性乳腺癌（TNBC）以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達為特征，是最具侵襲性的乳腺癌亞型，治療選擇有限，臨床預后不良。盡管阻斷 PD-1/PD-L1 信號軸的免疫檢查點抑制劑（ICI）已獲批用于三陰性乳腺癌（TNBC）的治療，但原發性和繼發性耐藥仍是主要的臨床障礙。與其它亞型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）表現出顯著的腫瘤干細胞（CSC）富集，呈現出基底樣特征，從而驅動腫瘤異質性、轉移擴散和免疫逃逸。這種生物學特性使三陰性乳腺癌（TNBC）成為研究腫瘤干細胞（CSC）與腫瘤微環境（TME）雙向交互作用的典型模型。解讀這些相互作用可能會揭示新的免疫治療靶點，并通過藥理協同作用優化聯合治療方案（免疫檢查點抑制劑 + 癌癥干細胞靶向藥物）。

2026 年 5 月 6 日，復旦大學附屬腫瘤醫院王紅霞、劉文婷、陶中華、曹依群作為共同通訊作者（范廣建、金娟、王潔、Xu Jingxuan為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發表了題為：Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated noncanonical signaling pathways 的研究論文。

該研究首次揭示了乳腺癌中的癌癥干細胞（CSC）通過富含TSPAN8蛋白的細胞外囊泡（EV），通過非經典信號通路誘導免疫抑制性的調節性T細胞（Treg）形成，從而幫助腫瘤免疫逃逸。這些發現為三陰性乳腺癌（TNBC）的免疫治療提供聯合治療新策略。

腫瘤細胞通過重編程腫瘤微環境（TME）來逃避免疫攻擊。在這項最新研究中，研究團隊通過多重單細胞蛋白質組學技術，對初治三陰性乳腺癌（TNBC）樣本中的 50 種 TME 相關蛋白進行分析，發現癌癥干細胞（CSC）通過細胞外囊泡（EV）介導的旁分泌信號，驅動調節性 T 細胞（Treg）的分化與擴增。CSC 來源的 EV 上的整合膜蛋白TSPAN8，與 T 細胞表面的CD103（即整合素 αEβ7）相互作用，觸發 LKB1-STRAD-MO25 復合物的形成，并依次磷酸化 LKB1 和 AMPKα。該信號級聯反應增強了 FOXP3 的表達，而 FOXP3 又反式激活 CD103，由此形成一個驅動免疫抑制性 CD103+ FOXP3+ Treg 細胞克隆擴增及其相關生態位的正向反饋環路。這種基于 EV 膜拓撲結構的作用機制獨立于經典的 EV 內容物的內化途徑。

在臨床前模型中，使用單克隆抗體中和 TSPAN8+ EV 能夠與抗 PD-1 療法產生協同作用，這提示了一種同時靶向癌癥干細胞（CSC）和腫瘤微環境（TME）免疫抑制的潛在策略，尤其適用于 TSPAN8+ CSC 高豐度的三陰性乳腺癌（TNBC）。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00215-1