Science子刊 | 把免疫細(xì)胞“策反成幫兇”？張成城教授團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤免疫逃逸新通路

感染、炎癥、腫瘤，這些看似不同的疾病背后，其實(shí)都繞不開同一個(gè)核心問題：免疫系統(tǒng)是否還能正常工作。過去十年，腫瘤免疫治療把T細(xì)胞推到了聚光燈下，PD-1、PD-L1等檢查點(diǎn)抑制劑也改變了不少患者的治療結(jié)局。但現(xiàn)實(shí)同樣清楚—大多數(shù)患者并沒有獲得持久獲益。

問題出在哪？越來越多研究開始把目光轉(zhuǎn)向腫瘤微環(huán)境中的另一支力量：髓系細(xì)胞。它們原本是免疫防線的重要成員，卻常常在腫瘤內(nèi)部被重新編程，反過來幫助腫瘤壓制免疫反應(yīng)。誰在驅(qū)動這一過程，一直是腫瘤免疫領(lǐng)域的重要問題。

2026年4月3日，來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張成城教授團(tuán)隊(duì)在Science Immunology在線發(fā)表了題為“Claudins interact with LILRB immune inhibitoryreceptors to promote myeloid immunosuppressionin cancer”的研究型論文，該研究鑒定出緊密連接密蛋白（claudins，CLDNs）與白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族B2（LILRB2）及LILRB5之間的特異性結(jié)合。

CLDN18.2–LILRB2相互作用觸發(fā)了雙向信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)了髓系細(xì)胞的免疫抑制活性，并加速了腫瘤進(jìn)展。這些效應(yīng)可被LILRB2阻斷所逆轉(zhuǎn)。綜上，研究揭示了TME中緊密連接蛋白對髓系細(xì)胞的一種調(diào)控機(jī)制，為在癌癥治療中靶向這一通路提供依據(jù)。

癌細(xì)胞表面的緊密連接蛋白，成為免疫抑制信號分子

研究團(tuán)隊(duì)首先做了一項(xiàng)大規(guī)模膜蛋白篩選，希望找到能與髓系免疫抑制受體LILRB2結(jié)合的新配體。結(jié)果篩出了一個(gè)過去很少從免疫角度討論的蛋白家族—Claudins（CLDN）。

Claudins原本最知名的身份，是上皮細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu)的重要組成部分，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的屏障功能。但在腫瘤中，這類蛋白常常異常表達(dá)、定位紊亂，甚至暴露在細(xì)胞表面，給了它們新的發(fā)揮空間。

圖1. claudin結(jié)合LILRB2和LILRB5

作者發(fā)現(xiàn)，多種CLDN家族成員都可以選擇性結(jié)合LILRB2和LILRB5，其中與LILRB2結(jié)合最強(qiáng)的代表之一，就是近年腫瘤治療熱門靶點(diǎn) CLDN18.2。后續(xù)結(jié)構(gòu)與突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，CLDN18.2胞外區(qū)的關(guān)鍵保守序列，是完成這一結(jié)合的核心區(qū)域。換句話說，癌細(xì)胞表面的CLDN18.2，并不只是一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，它還能直接與免疫細(xì)胞對話。

這不是單向作用，而是一條雙向通訊通路

很多人會把配體-受體關(guān)系理解為單向傳遞：一個(gè)發(fā)信號，一個(gè)接信號。但這項(xiàng)研究顯示，CLDN18.2與LILRB2之間更像是雙向通信。

一方面，CLDN18.2結(jié)合LILRB2后，可誘導(dǎo)LILRB2胞內(nèi)ITIM結(jié)構(gòu)域磷酸化，并招募SHP-1等抑制性分子，啟動經(jīng)典免疫抑制信號通路。也就是說，髓系細(xì)胞接收到的是別激活、別攻擊的信號。

圖2. CLDN18.2和LILRB2相互作用誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

另一方面，當(dāng)LILRB2與腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的MAPK、AKT等通路也被激活。這些通路與細(xì)胞增殖、生存、遷移密切相關(guān)，意味著腫瘤細(xì)胞也從這次接觸中獲益。

這就解釋了為什么腫瘤微環(huán)境里的某些細(xì)胞接觸，會形成一種穩(wěn)定的互利關(guān)系：癌細(xì)胞壓制免疫，免疫細(xì)胞反過來縱容腫瘤。

圖3. CLDN18.2與LILRB2的空間相互作用

臨床樣本提示：兩類細(xì)胞靠得越近，患者預(yù)后越差

在初探機(jī)制后，該機(jī)制是否真實(shí)存在于患者體內(nèi)，是這類研究最關(guān)鍵的一步。

作者分析了胰腺癌以及多個(gè)公開腫瘤隊(duì)列數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)：CLDN18高表達(dá)、LILRB2高表達(dá)，均與更差生存相關(guān)。在胰腺癌中，同時(shí)低表達(dá)CLDN18與LILRB2的患者，整體生存情況最好。

更有意思的是，研究團(tuán)隊(duì)使用空間轉(zhuǎn)錄組算法分析乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌等多個(gè)隊(duì)列后發(fā)現(xiàn)：LILRB2高表達(dá)巨噬細(xì)胞越靠近CLDN陽性腫瘤細(xì)胞，患者治療結(jié)局越差。

圖4. CLDN18.2-LILRB2相互作用誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞的免疫抑制活性

這說明問題不只是表達(dá)高不高，還包括它們站得有多近。腫瘤微環(huán)境里，空間關(guān)系本身就是生物學(xué)信息。

髓系細(xì)胞被重新編程，T細(xì)胞功能進(jìn)一步受壓制

接下來作者把重點(diǎn)進(jìn)一步放在了功能層面。

在人來源MDSC（髓源性抑制細(xì)胞）與T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，加入CLDN18.2相關(guān)刺激后，T細(xì)胞增殖下降，IFN-γ和TNF-α等效應(yīng)因子減少，提示抗腫瘤功能被壓制。而使用LILRB2阻斷抗體后，這種抑制作用明顯減弱。

圖5. CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持LILRB2轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

同時(shí)，髓系細(xì)胞表型也發(fā)生變化：更趨向免疫抑制狀態(tài)，而非促炎激活狀態(tài)。

簡單說，腫瘤細(xì)胞通過CLDN18.2向髓系細(xì)胞發(fā)送信號，讓這些原本可能參與抗腫瘤的免疫細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成抑制T細(xì)胞的內(nèi)應(yīng)。這也是許多患者對T細(xì)胞檢查點(diǎn)治療反應(yīng)不佳的潛在原因之一。

動物實(shí)驗(yàn)給出了更直接的答案：攔住LILRB2后，腫瘤不再那么順

體外機(jī)制說得再完整，最終還是要看體內(nèi)是否成立。研究團(tuán)隊(duì)隨后在轉(zhuǎn)基因及人源化小鼠模型中做了驗(yàn)證。

結(jié)果很直觀。攜帶CLDN18.2的腫瘤模型生長速度更快，腫瘤組織里聚集了更多具有抑制性的髓系細(xì)胞，而原本負(fù)責(zé)殺傷腫瘤的CD8? T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量則明顯下降。換句話說，腫瘤不僅長得更快，還把周圍免疫環(huán)境調(diào)整成了更有利于自己的狀態(tài)。

圖6. 在人源化小鼠模型中，CLDN18.2和LILRB2的相互作用支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

當(dāng)研究者加入LILRB2阻斷抗體后，這種優(yōu)勢開始被打破。腫瘤增殖受到抑制，肺部轉(zhuǎn)移灶減少，動物生存時(shí)間延長，同時(shí)腫瘤內(nèi)部的效應(yīng)免疫細(xì)胞重新增加。

這些結(jié)果說明，CLDN18.2-LILRB2并不是一個(gè)停留在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)里的信號軸，它確實(shí)會影響腫瘤在體內(nèi)的進(jìn)展過程。對藥物開發(fā)來說，這一點(diǎn)很關(guān)鍵—因?yàn)樗馕吨@條通路具備真實(shí)的干預(yù)價(jià)值。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，對CLDN18.2藥物開發(fā)意味著什么？

CLDN18.2這幾年熱度很高，已經(jīng)成為實(shí)體瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一，尤其是在胃癌、胰腺癌等方向，已有多個(gè)抗體、ADC、CAR-T項(xiàng)目推進(jìn)，部分產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床兌現(xiàn)階段。

過去行業(yè)對CLDN18.2的理解，更多停留在腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物—也就是找到它、結(jié)合它、殺傷它。但這篇文章把問題往前推了一步。CLDN18.2可能不僅是一個(gè)被識別的靶點(diǎn)，它本身還在參與免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的搭建，幫助腫瘤調(diào)動髓系細(xì)胞，壓制有效免疫反應(yīng)。

如果這一機(jī)制在更多患者中得到驗(yàn)證，那么靶向CLDN18.2的意義就會發(fā)生變化：它不只是清除腫瘤細(xì)胞，也可能同時(shí)切斷腫瘤與免疫抑制細(xì)胞之間的聯(lián)系。

圖7. CLDN-LILRB2-NF -κB-NEAT1信號通路調(diào)控MDSC功能

這也給聯(lián)合治療提供了新的思路。比如CLDN18.2藥物聯(lián)合LILRB2通路抑制劑，或者與其他免疫治療聯(lián)用，理論上都值得進(jìn)一步探索。現(xiàn)有CLDN18.2藥物平臺已經(jīng)較成熟，因此這類機(jī)制延伸有機(jī)會更快進(jìn)入轉(zhuǎn)化階段。

綜上，這篇工作的意義，不只是新增了一組受體和配體名稱。

它真正提示我們的是：腫瘤免疫逃逸，很多時(shí)候不是被動躲藏，而是主動經(jīng)營周圍環(huán)境。它會利用本來屬于結(jié)構(gòu)蛋白的分子，去和免疫細(xì)胞溝通，再把這些細(xì)胞變成對自己有利的力量。過去大家把注意力更多放在T細(xì)胞身上，這當(dāng)然沒有錯(cuò)。但越來越多證據(jù)說明，髓系細(xì)胞往往決定了腫瘤微環(huán)境的底色，也決定了很多免疫治療為什么效果有限。誰能把這些被帶偏的髓系細(xì)胞拉回來，誰就可能拿到下一階段腫瘤免疫治療的重要籌碼。CLDN18.2-LILRB2，就是其中值得繼續(xù)追蹤的一條線索。

原文連接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adt7832

https://medicalxpress.com/news/2026-04-immune-cells-tumor-allies-cancer.html

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